一种抗炎化合物的合成方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种具有抗炎活性化合物，其结构通式如下I所示。所述化合物对LPS诱导鼠巨噬细胞株RAW 264.7生成NO具有较强的抑制作用，表现出了优秀的抗炎活性。本发明专利技术还涉及一种抗炎活性化合物的合成方法，该方法采用化学全合成路线，这一简洁的合成方法可应用于类似结构化合物的化学合成，为快速获得该生物活性分子和结构衍生物提供了前提保障。所述通式I结构如下示：如下示：如下示：

【技术实现步骤摘要】
一种抗炎化合物的合成方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种抗炎化合物，还涉及所述化合物的化学合成方法及其在制备药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症是一种重要的常见病理过程，抑制炎症反应是治疗炎症相关疾病的早期治疗手段，研发新型抗炎药物对治疗炎症及相关疾病具有重要的临床意义。一氧化氮（NO）是介导炎症反应的关键因子，在内毒素致机体损伤中起重要作用，其在炎症的各个阶段均有产生。NO是一种胞间信使分子，在炎症初期，可以起保护作用。但是过多的NO产生会加重炎症反应，因此能抑制NO分泌产生的物质具有抗炎的作用。
[0003]补骨脂是一种一年生草本植物，广泛分布于印度和东南亚国家。这种植物的干种子，在韩国、中国和其他国家被用作传统药物，用于治疗各种疾病和病症。2015年，由韩国科学家Jongheon Shin从补骨脂类干果中分离得到天然产物Coryaurone A，其是具有苯并呋喃结构的一种含二氢呋喃酮的橙酮，是一种相对罕见的类黄酮化合物。在以前的报道中发现补骨脂种子的粗提取物对LPS诱导的巨噬细胞RAW 264.7 NO产生具有抑制作用。因此我们完成此天然产物的合成，并进行结构衍生化修饰，以期发现具有良好抗炎活性的化合物。

技术实现思路

[0004]专利技术的首要目的是提供一种抗炎化合物，该化合物对LPS诱导鼠巨噬细胞株RAW 264.7生成 NO具有较强的抑制作用，表现出了优秀的抗炎活性。
[0005]具体的，本专利技术提供的抗结核化合物结构如通式I所述：所述通式I中，R1、R2彼此独立的代表氢、羟基、烷基、硝基、氯原子、甲氧基、羧基；R3、R4彼此独立的代表氢、羟基、甲氧基。
[0006]本专利技术优选所述通式I中，R1代表氢、羟基、甲基、硝基、氯原子、甲氧基、羧基；R2代表氢、羟基、三氟甲基、硝基、氯原子、甲氧基。
[0007]本专利技术优选所述通式I中，R3代表氢或甲氧基；R4代表羟基。
[0008]作为本专利技术的优选方案，所述抗炎化合物可选自如下结构的化合物：
本专利技术的第二目的是提供一种抗炎化合物的合成方法。
[0009]所述抗结核化合物含有如通式I所示结构：所述通式I中，R1、R2彼此独立的代表氢、羟基、烷基、硝基、氯原子、甲氧基、羧基；R3、R4彼此独立的代表氢、羟基、甲氧基。
[0010]所述化合物的合成路线为：
所述合成方法包括以下具体步骤：（1）化合物1用3
‑
氯
‑3‑
甲基
‑1‑
丁炔与酚羟基反应，得到化合物2；（2）所述化合物2用钯碳加氢还原反应，得炔基还原化合物3；（3）所述化合物3在高温条件下发生克莱森重排，得到化合物4；（4）所述化合物4用叔丁基二甲基氯硅烷保护酚羟基，得到化合物5；（5）所述化合物5在史氏环氧化条件下反应后，用TBAF脱除保护关环，得到化合物6；（6）所述化合物6与各种取代的苯甲醛7发生羟醛缩合反应，得到化合物CA。
[0011]本专利技术的第三目的是保护所述化合物在制备抗炎药物中的应用。所述化合物对LPS诱导的巨噬细胞RAW 264.7 NO产生半抑制浓度多小于30 μM，抑制效果最好的两个化合物是CA
11
和CA
12
。
[0012]具体实施方式：以下实施范例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。
[0013]实施例1：Coryaurone A（CA1）的合成按照以下步骤合成Coryaurone A（CA1）：
（1）化合物2的合成：在0℃下搅拌6
‑
羟基苯并呋喃
‑
3（2H）
‑
酮 1（10g，66.65mmol）的乙腈溶液中加入二异丙基乙基胺（13.22mL，79.98mmol），并0℃下搅拌15min。向该反应混合物中缓慢加入CuCl2（88.56mg，0.667mmol）和3
‑
氯
‑3‑
甲基
‑1‑
丁炔（9 mL，79.98 mmol），并在0℃下搅拌反应8小时。将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并通过硅胶快速柱色谱法纯化（乙酸乙酯 /石油醚＝ 1/8），得到棕色液体化合物2 （12.11g，产率79%）。其表征信息具体为：1H NMR (500 MHz, Chloroform
‑
d) δ 7.55 (d, J = 10 .0Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.73 (s, 6H)；
13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 198.0, 175.9, 164.7, 124.7, 115.2, 115.0, 102.0, 84.6, 75.6, 75.6, 72.9, 29.8, 29.6。
[0014]（2）化合物3的合成：在室温条件下，化合物2（8g， 34.77mmol）溶解在乙酸乙酯（70ml）中，然后加入Pd/BaSO4（400mg， 5%wt）和催化量的喹啉，通过水泵换氢气氛围，在1 atm氢气压力下反应40min，待反应完，过滤后将反应混合物真空浓缩得到加氢的粗产物化合物3。直接用于下一步反应。
[0015]（3）化合物4的合成：将加氢的粗产物在500mL的圆底烧瓶中加入DMF 350mL，在N2的氛围中加热到130℃，反应2小时。反应结束后冷却至室温，然后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，并通过硅胶快速柱色谱法纯化（乙酸乙酯 /石油醚＝ 1/4），得到白色固体化合物4（6.6g，两步产率87%）。其表征信息如下：1H NMR (500 MHz, DMSO
‑
d6) δ 10.77 (s, 1H), 7.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 10 .0Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); 13
C NMR (126 MHz, DMSO) δ 197.4, 173.4, 163.6, 131.3, 121.9, 121.5, 112.8, 111.3, 111.2, 75.3, 25.4, 21.1, 17.6。
6.81 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); 13
C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 183.0,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抗炎活性的化合物，其特征在于，选自如下结构：2.一种抗结核化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物含有如通式I所述结构：所述通式I中，R1、R2彼此独立的代表氢、羟基、烷基、硝基、氯原子、甲氧基、羧基；R3、R4彼此独立的代表氢、羟基、甲氧基。所述化合物的合成路线为：
所述合成方法包括以下具体步骤：（1）化合物1用3
‑
氯
‑3‑
甲基
‑1‑
丁炔与酚羟基反应，得到化合物2；（2）所述化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：田天，沈彤，李昭煜，
申请(专利权)人：兰州交通大学，
类型：发明
国别省市：