一种呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及呋喃并[2,3

【技术实现步骤摘要】
一种呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于医药与化工领域，具体涉及一种呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的制备方法及应用。

技术介绍

[0002]慢性肾病(renal fibrosis，RF)是一种慢性进行性纤维化肾病，与几乎所有慢性肾脏疾病(chronickidney disease，CKD)和进展性肾病相关。目前RF明确的发病机制尚不清楚。RF发病因素有很多，肾脏在受到损伤、感染、高血压以及不良生活习惯等多种因素影响后，肾脏发生细胞受损、纤维化和硬化，这个过程即肾脏纤维化的过程，其病理特征为损伤、炎症、肌成纤维细胞活化迁移和肾小管上皮细胞
‑
间充质转化，以及细胞外基质沉积和重塑。损伤后纤维基质的沉积最初可能有助于组织修复，轻度损伤后纤维基质能在组织修复过程中被吸收。然而，在发生CKD的慢性损伤后，损伤是不断进行的，纤维基质不会被完全吸收，纤维基质沉积不受抑制，最终破坏器官结构，减少血液供应，扰乱器官功能。纤维化会降低组织修复的能力，最终导致肾衰竭。
[0003]从目前研究来看，抑制肌成纤维细胞激活和分化、减少炎症反应、清除细胞外基质沉积等是改善慢性肾病的主要途径。鉴于RF的发生日益普遍和相关死亡率的不断增加，迫切需要研发安全有效的治疗慢性肾病的药物。
[0004]呋喃并喹啉类化合物广泛存在于植物中，如白鲜、臭草、松风草和竹叶椒，这些化合物具有一定的生物活性，如白鲜碱(小剂量)对离体蛙心有兴奋作用，可使心肌张力增加，对离体兔耳血管有明显收缩作用，对家兔和豚鼠子宫平滑肌有强力收缩作用。此外，还具有抗菌和皮肤湿疹、皮肤瘙痒的治疗作用。然而呋喃并喹啉类衍生物抗RF的活性评价，未曾有文献报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为了提供呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的制备方法及其在制备治疗慢性肾病的药物中的应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物、其互变异构体、药用盐、前药或溶剂化物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用，所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：
[0008][0009]其中R1为甲氧基；R2为氢、羟基、甲氧基；R3为氢、羟基、甲氧基；R4为氢、甲氧基。
[0010]优选的，所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的结构和取代基如表1所示：
[0011]表1本专利技术呋喃[2,3
‑
b]喹啉生物碱类化合物取代基和结构
[0012][0013][0014]优选的，所述药物还包括药用载体、辅剂或赋形剂。
[0015]上文所述药学上可接受的“载体、辅剂或赋形剂”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，赋形剂如水等，填充剂如淀粉蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶等；另外还可以以组合物中加入其他辅料如香味剂、甜味剂等。
[0016]本专利技术的化合物可以作为有利化合物或作为溶剂化物的晶体形式。溶剂化的方法是本领域内公知的，适当的溶剂化物是药用溶剂化物。在具体实施方案中，溶剂化物是水合物。
[0017]优选的，所述慢性肾病为肾纤维化。
[0018]一种呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取制备方法，所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的结构式为：
[0019][0020]所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取制备方法包括以下步骤：
[0021]S1、将芸香枝叶粉碎，加水超声提取，浓缩提取液、过滤，滤液上大孔树脂柱吸附，并依次用水、50％乙醇及90％乙醇洗脱，收集90％乙醇的洗脱液，浓缩，得到流浸膏；将流浸膏上正相硅胶柱，以二氯甲烷
‑
甲醇溶液梯度洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXC
‑
1～YXC
‑
14；
[0022]S2、将YXC
‑
5上凝胶柱，以石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇溶液洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXC5
‑
1～YXC5
‑
6；
[0023]S3、将YXC5
‑
2经反相半制备型HPLC，得到化合物呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物LYY
‑
12(t
R
＝40.134min)。
[0024]优选的，将芸香枝叶超声提取两次，每次1h，并合并提取液。
[0025]优选的，所述大孔树脂柱为D101大孔树脂柱。
[0026]优选的，以二氯甲烷
‑
甲醇溶液梯度洗脱，二氯甲烷与甲醇体积比从100:0至0:1。
[0027]洗脱过程中边洗边点薄层板，至洗脱出来的溶剂没有物质，即更换下一个梯度。
[0028]优选的，合并相似馏分之前还包括鉴定馏分，以薄层色谱跟踪点板鉴定。
[0029]优选的，石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇溶液中，石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇的体积比为(5
‑
20):5:1，最优为5:5:1。
[0030]这个比例的石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇溶液分离效果在所尝试的体系中最优，正好能把物质按不同极性分开。而用二氯甲烷和甲醇体系(10:1、5:1、2:1)或石油醚和乙酸乙酯体系(10:1、5:1、2:1)，均会出现部分化合物分不开。
[0031]优选的，反相半制备型HPLC的柱子为苯基柱，流动相为体积比为29:71的乙腈
‑
水。
苯基柱的分离效果(峰形和保留时间，分离度)优于C18和C8柱。根据多次试验结果，流动相中，以29:71的比例的分离效果最好，明显优于(40
‑
50):(50
‑
60)的比例的乙腈
‑
水溶液。
[0032]优选的，药渣加80％乙醇溶液没过药材超声提取，浓缩提取液，滤液用石油醚萃取三次，合并石油醚层部分用乙酸乙酯萃取三次，浓缩冻干后得乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯萃取物上正相硅胶柱，以二氯甲烷
‑
甲醇溶液梯度洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXY
‑
1～YXY
‑
18。
[0033]YXY
‑
4上正相硅胶柱，以石油醚
‑
乙酸乙酯系统梯度洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXY4
‑
1～YXY4
‑
10。
[0034]YXY4
‑
6析出结晶经鉴定为呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物LYY
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物、其互变异构体、药用盐、前药或溶剂化物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用，其特征在于，所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的结构如式(Ⅰ)所示：其中R1为甲氧基；R2为氢、羟基、甲氧基；R3为氢、羟基、甲氧基；R4为氢、甲氧基。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的结构和取代基如下表所示：
3.一种呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将芸香枝叶粉碎，加水超声提取，浓缩提取液、过滤，药渣备用，滤液上大孔树脂柱吸附，并依次用水、50％乙醇及90％乙醇洗脱，收集90％乙醇的洗脱液，浓缩，得到流浸膏；将流浸膏上正相硅胶柱，以二氯甲烷
‑
甲醇溶液梯度洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXC
‑
1～YXC
‑
14；S2、将YXC
‑
5上凝胶柱，以石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇溶液洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXC5
‑
1～YXC5
‑
6；S3、将YXC5
‑
2经反相半制备型HPLC，得到化合物呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物；所述呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的结构如下所示：4.根据权利要求3所述的呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取方法，其特征在于，将芸香枝叶超声提取两次，每次1h，并合并提取液；优选的，所述大孔树脂柱为D101大孔树脂柱。5.根据权利要求3所述的呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取方法，其特征在于，以二氯甲烷
‑
甲醇溶液梯度洗脱，二氯甲烷与甲醇体积比从100:0至0:1；优选的，合并相似馏分之前还包括鉴定馏分，以薄层色谱跟踪点板鉴定。6.根据权利要求3所述的呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取方法，其特征在于，石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇溶液中，石油醚
‑
二氯甲烷
‑
甲醇的体积比为(5
‑
20):5:1，优选为5:5:1。7.根据权利要求3所述的呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取方法，其特征在于，反相半
制备型HPLC的柱子为苯基柱，流动相为体积比为29:71的乙腈
‑
水。8.根据权利要求3所述的呋喃并[2,3
‑
b]喹啉衍生物的提取方法，其特征在于，药渣加80％乙醇溶液超声提取，浓缩提取液、过滤，滤液用石油醚萃取三次，合并石油醚层部分用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取物上正相硅胶柱，以二氯甲烷
‑
甲醇溶液梯度洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXY
‑
1～YXY
‑
18；YXY
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4上正相硅胶柱，以石油醚
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乙酸乙酯系统梯度洗脱，合并相似馏分，干燥，得到流份YXY4
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1～YXY4

【专利技术属性】
技术研发人员：刘韶，蒋跃平，彭张哲，方静，陶立坚，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：