2-硫色烯叉乙酰乙酸醋制备方法技术

具有下述分子式的２－硫色烯叉乙酰乙酸酯（Ⅰ），此处，Ｒ＋［１］表示４个碳原子以下的线型或支化型烷基、Ｒ＋［２］表示４个碳原子以下的线型或支化型烷基，它可被卤素或７个碳原子以下的乙酰氧基任意取代．可由具有上述分子式（Ⅱ）的席夫碱．此处：Ｒ＋［３］表示６个碳原子以下的线型或支化型烷基．与具有下述分子式的乙酰乙酸酯反应制取，（略）此处：Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］意义同前．反应最好在有机惰性稀释剂与酰化剂存在下进行．２０９：０４２３７：０４）（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及较少知道的2-硫色烯叉乙酰乙酸酯的制法，它可用于制造多种活性药物化合物。已知3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸酯是通过Knoevenagel缩合反应由4-氧代-2-苄基-4氢-硫色烯-8-羰醛和相应的乙酰乙酸酯制得(见欧洲专利申请123，112)，但由于这种醛的溶解性不好，而使该制法复杂，且收率很低。已知1-苯基-2-硝基丁-1-烯-3-酮和它们的苯基取代衍生物可用硝基丙酮和相应的席夫碱(偶氮甲碱)反应而得(见A.Dornow，W.Sassenberg，Liebigs Ann.Chem.602，14～23(1957))。我们还知道乙酰乙酸酯与芳族偶氮甲碱，无论用酸催化剂，或是碱催化剂，均不能以一步法获得所希望的苄基叉化合物。(见Chemical Abstracts 79，126279;85，77，829)。现已得知2-硫色烯叉乙酰乙酸酯的分子式如下 此处R1表示4个碳原子以下的线型或支化型烷基;R2表示4个碳原子以下的线型或支化型烷基，它可被卤素或7个碳原子以下的酰氧基任意取代。它可用具有下列通式(Ⅱ)的席夫碱 此处R3表示6个碳原子以下的线型或支化型烷基，与以下通式(Ⅲ)的乙酰乙酸酯反应制取， 此处R1和R2意义同前。反应最好在有机惰性稀释剂与酰化剂存在下进行。意想不到的是按本专利技术法一步即可获得最终产品(Ⅰ)，从过去正式的文献中，也未预料到苄基叉化合物可容易地获得好收率，还未预料到偶氮甲碱可这样容易地与很多的硫色烯基反应。本专利技术具有一步反应的优点，反应简单易行，此外，产品易于加工和精制。用本专利技术制得的化合物通常以分子式(Ⅰ)表示，在此分子式中R1最好是4个碳原子以下的线型或支化型烷基;R2最好是4个碳原子以下的线型或支化型烷基，或溴甲基、氯甲基、乙酰氧基甲基、苯酰氧基甲基。如果用8-正-丁基亚氨基甲基-4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯和乙酰乙酸甲酯作为起始物质，则反应过程可用下式表示 作为起始物的具有分子式(Ⅲ)的乙酰乙酸酯可用已知方法制取〔见D.Borrmarnn，Houben-Weyl的“Methoden der Organischen Chemie”Ⅶ/4，230et seq(1968)，S.Gelin，P.Pollet，Synth.Commun.1980，805;和Tetrahedron 34，1453(1978)〕。作为起始物的具有分子式(Ⅱ)的席夫碱是新型的，它们可在0～60℃，最好在室温下用具有分子式(Ⅳ)的4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-羰醛 与具有分子式(Ⅴ)的胺起反应而制得。R3-NH2(Ⅴ)此处R3意义同前。反应在有机溶剂中进行，例如醇类(甲醇、乙醇、丙醇)，氯化烃类(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)或芳烃类(苯、甲苯、二甲苯)。最好使用二氯甲烷、氯仿做溶剂。如能加入象硫酸钠、碳酸钾、硫酸镁、分子筛等吸水物质则更好。在过滤掉添加剂，除去溶剂或溶剂-水混合物之后，可结晶出席夫碱。适于本专利技术使用的酰化剂是常规的酰化剂，最好是羧酸酐;例如乙酸酐、丙酸酐;或酰卤例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴。乙酸酐是特别好的酰化剂。反应可在有稀释剂或无稀释剂下进行，合适的稀释剂是常规的惰性溶剂，最好是芳烃，如苯、甲苯、二甲苯;羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸;氯化烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。反应在0～200℃，最好在10～150℃温度下进行。反应在常压下，也可在加压下进行，通常在常压下进行。本专利技术中每一摩尔席夫碱(Ⅱ)使用0.1～10摩尔(最好1-5摩尔)乙酰乙酸酯(Ⅲ)和1～10摩尔(最好2～6摩尔)酰化剂。反应最好使用超过6摩尔的过量的乙酸酐，此时乙酸酐既是溶剂，又是酰化剂。具有分子式(Ⅰ)的化合物可以简单的方式与烯胺或乙酰乙酸酯和胺反应转变成1.4-双氢吡啶〔见A.Hantzsch，Liebigs Ann.Chem 215，1，1882;和U.Eisner，J.Kuthan，Chem，Rev 72(1972)〕。这些双氢吡啶构成了珍贵的活性药物化合物，可用作强心剂来改善心肌的收缩性。此外，由于它们可增加细胞中的钙流入量，可用作抗血压过低剂，以降低血糖，减少粘液膜肿胀以及改善盐和液体的平衡〔见欧洲专利123，112和123，095〕。以下是本专利技术的一些实例，但并不限制其进一步发展。制备实例例1a)8-正-丁基亚氨基甲基-4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯 将752克(2.83摩尔)4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-羰醛分批溶解在4.25升二氯甲烷中，再加入420毫升(4.25摩尔)正丁胺，搅拌数小时后完全溶解，分离出部份反应水。然后，真空浓缩混合物。每次加入2升二氯甲烷，反复蒸发三次，以完全除去残余丁胺。油层在冷却时结晶。b)4-乙酰氧基-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸乙酯 920克(2.83摩尔)粗丁基亚氨基化合物(1a)与585克(3.11摩尔)乙酰氧基乙酸乙酯和525毫升(5.66摩尔)乙酸酐强烈混合。采用外部冷却，几分钟后温度升高。一当温度下降，即停止外部冷却。加入晶种，经搅拌，混合物产生结晶，搅拌结晶物质，然后吸滤至一玻璃磨砂漏斗中，并先后用1∶1甲苯/石油醚和石油醚漂洗干净。产率758克(理论值的61.5%)熔点135℃(顺/反异构物混合物)下述物质制备方法类似于该反应方法例23-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸甲酯 产率理论值的73%熔点155℃(顺/反异构物混合物)例34-氯-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸异丙酯 产率理论值的67%熔点76℃(顺/反异构物混合物)例44-氯-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸乙酯 产率理论值的61%熔点89℃(顺/反异构物混合物)例52-甲基-4-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-5-氧代-1、4、5)-四氢呋喃〔3、4-b〕-吡啶-3-羧酸乙酯 1.283公斤(2.94摩尔)4-乙酰氧基-3-氧代-1-(4-氧代-2-苯基-4氢-硫色烯-8-基)-1-丁烯-2-羧酸乙酯(例1b)悬浮在2.3升乙醇中，再加入379.7克(2.94摩尔)β-氨基丁烯酸乙酯。混合物在回流温度下加热8小时。加入150毫升饱和的盐酸-乙醇溶液后，于回流温度下继续加热3小时。将混合物在室温静止以结晶。将结晶物吸滤至一玻璃磨砂漏斗中，吸滤后滤瓶用1.5升沸腾乙醇萃取两次，再在120℃，1毫米汞柱的真空干燥箱中干燥48小时。产率990克(理论值的73%)熔点266℃(分解)本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有分子式（Ⅰ）的２—硫色烯叉乙酰乙酸酯的制备方法＊＊＊（Ⅰ）此处：Ｒ↑［１］表示４个碳原子以下的线型或支化型烷基；Ｒ↑［２］表示４个碳原子以下的线型或支化型烷基，它可被卤素或７个碳原子以下的乙酰氧基随意取代。其特征在于用具 有分子式（Ⅱ）的席夫碱＊＊＊（Ⅱ）此处：Ｒ↑［３］表示６个碳原子以下的线型或支化型烷基与具有分子式（Ⅲ）的乙酰乙酸酯反应＊＊＊（Ⅲ）此处：Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］意义同前。反应最好在有机惰性稀释剂和酰化剂存在下进行。

【技术特征摘要】
DE 1985-5-18 P3517950.31.具有分子式(Ⅰ)的2-硫色烯叉乙酰乙酸酯的制备方法此处R1表示4个碳原子以下的线型或支化型烷基；R2表示4个碳原子以下的线型或支化型烷基，它可被卤素或7个碳原子以下的乙酰氧基随意取代。其特征在于用具有分子式(Ⅱ)的席夫碱此处R3表示6个碳原子以下的线型或支化型烷基与具有分子式(Ⅲ)的乙酰乙酸酯反应此处R...

【专利技术属性】
技术研发人员：格哈特弗兰科威亚克，西格弗里德戈德曼，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]