双特异性分子和使用其的治疗方法技术

本发明专利技术涉及靶向(i)IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性分子和使用其的治疗方法


[0001]本专利技术涉及靶向(i)IL
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13或IL
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13R和(ii)OX40L或OX40的双特异性抗原结合分子、包含其的药物组合物和使用其的治疗方法，例如用于治疗皮肤疾病或病症，如特应性皮炎。

技术介绍

[0002]特应性皮炎(AD)是慢性、复发/缓解、非传染性、瘙痒性炎性全身性皮肤疾病。它是一种常见且日益流行的疾病，在发达国家，估计影响约15
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30％的儿童和2
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10％的成人，估计20％的人被认为在其生命的某个时间点受到AD的影响。虽然AD可发生于任何年龄，但其通常始于儿童期，且该疾病在儿童中更常见。虽然许多人长大后不再患病，但该疾病仍在成人中流行，可能从儿童期开始作为持续性疾病发生，也可能作为成年型或复发性AD发生。AD通常与血清IgE水平升高相关，并且患者通常具有过敏性病症的个人或家族史，例如过敏性鼻结膜炎、哮喘或食物过敏(Boguniewicz等人(2017)，J Allergy Clin Immunol Pract 5(6)：1519
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1531)。AD与感染和发生严重临床状况(如冠状动脉疾病、缺血性卒中和其他心血管疾病)的风险增加相关。AD患者患淋巴瘤的风险同样增加，尽管这可能是由于AD患者使用类固醇所致(Boguniewicz等人(2017))。AD的症状包括红斑、水肿、干燥、糜烂/表皮脱落、脓液渗出和结痂以及苔藓样硬化，瘙氧被认为是该疾病的标志(Kirchhof等人(2018)，J Cutan Med Surg.，22(IS)6S
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9S)。
[0003]AD的病理生理学被认为是复杂的，有证据表明存在遗传、环境和免疫因素的作用以及2型炎症途径的中心作用(Kirchhof等人(2018))。与主要由Th17驱动的银屑病(psoriasis)不同，AD具有多因素的病理生理学，因此，最佳疗效可能需要靶向多个途径。
[0004]双特异性药物具有靶向多个途径的潜力，与目前正在开发的其他AD生物制剂相比具有竞争优势。双特异性药物的优点可包括优于“单体(monad)”的功效，并且双特异性药物可提供与“单体”相当或更好的PK值(给药频率)以及与“单体”相当或更好的安全性特征。
[0005]许多细胞因子和其它因子与AD有关，靶向多种分子的抗体目前正处于AD的临床试验或开发中。实例包括抗IL
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1a、抗IgE、抗IL
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4、抗IL
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4Ra、抗IL
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5、抗12/23p40、抗IL
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13、抗13R、抗17A、抗17C、抗IL
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22R、抗IL
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23A、抗IL
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31、抗IL
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31Ra、抗IL
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33、抗IL
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33R、抗OX40L和抗TSLP抗体。
[0006]辅助性T细胞2型(Th2)相关细胞因子对先天性和适应性免疫系统具有多效性作用。IL
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4和IL
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13与肿瘤坏死因子α协同诱导角质形成细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)，并增强免疫系统正在进行的Th 2偏斜。IL
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4和IL
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13下调包括丝聚蛋白、外皮蛋白和兜甲蛋白在内的几种结构屏障蛋白的mRNA表达和蛋白质合成，从而诱导皮肤屏障功能障碍和角质形成细胞介导的免疫激活的加重。由于AD的Th2驱动的炎性特征，Th2相关分子可以提供有吸引力的靶点以减少炎症并打破有害的反馈环。
[0007]然而，AD的病理生理学是复杂的。虽然2型机制占主导地位，但越来越多的证据表明，该疾病涉及多种免疫途径。在AD患者中，OX40L阳性树突状细胞(DC)的数量高度增加，并
且其配体OX40在浸润淋巴细胞上的炎症部位上调。阻断OX40
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OX40L途径已显示在人自身免疫性疾病的几种动物模型中具有保护性，所述疾病例如AD、哮喘、肠易激综合征、移植排斥、自身免疫性糖尿病、GvHD、自身免疫性脑脊髓炎。双重IL
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13+OX
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40L阻断将阻断IL
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13诱发的2型反应，并且将对不同Th亚群具有广泛的抑制作用。
[0008]许多药物和治疗可用于控制AD。这些药物通常旨在减轻皮肤炎症和瘙痒，恢复皮肤屏障功能，改善健康相关生活质量(HRQoL)。可用的治疗包括保湿和基本护理(例如避免触发)、植物疗法、局部疗法和全身疗法。用于治疗AD的药物实例包括止痒霜、抗组胺药、局部皮质类固醇(TCS)和钙调磷酸酶抑制剂。近年来，已经开发了基于抗体的治疗。
[0009]现有技术中已经报道了可用治疗方法的各种缺点，包括安全性和毒性问题、对治疗的抗性发展(例如对TCS或对钙调磷酸酶抑制剂产生抗性)以及患者耐受性和便利性导致患者依从性差。因此，需要开发新的AD治疗方法。
[0010]除AD外，IL
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13和OX40L已被鉴定为许多其它疾病和病症中的重要因子，因此这些细胞因子的拮抗作用可用于治疗这些疾病和病症。
[0011]其中涉及IL
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13的疾病和病症的实例包括：皮肤疾病(例如特应性皮炎、结节性痒疹、慢性手部湿疹、过敏性皮炎)、哮喘、过敏性鼻炎、COPD、癌症、炎性肠病、纤维化、硬皮病和嗜酸细胞性食管炎(参见例如May R and Fung M.Cytokine 2015；75：89
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116，和Gandhi N.等人Nat.Rev.Drug Discover.2016；15：35
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50)。
[0012]其中涉及OX40L的疾病和病症的实例包括：皮肤疾病(例如特应性皮炎、结节性痒疹、慢性手部湿疹、过敏性皮炎)、胃肠自身免疫性疾病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩病)、过敏性脑炎、移植物抗宿主病、增生性狼疮肾炎、类风湿性关节炎、炎性肌肉疾病、炎性血管炎、哮喘和胶原诱导性关节炎(参见例如Murata等人J Immunol 2002；169：4628
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4636和Hori，Internat.J.Hematol.2006；83：17
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22))。

技术实现思路

[0013]本专利技术提供了双特异性抗原结合分子，其包含：第一抗原结合结构域(B1)，其为IL
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13或IL
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13R抗原结合结构域，和第二抗原结合结构域(B2)l其为OX40L或OX40抗原结合结构域，并且其中所述双特异性抗原结合分子特异性结合至(i)IL
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13或IL
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13R和(ii)OX40L或OX40。
[0014]所述双特异性抗原结合分子拮抗来自IL
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13R的IL
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13信号转导和来自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.双特异性抗原结合分子，其包含第一抗原结合结构域(B1)和第二抗原结合结构域(B2)，其中第一抗原结合结构域是IL
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13或IL
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13R抗原结合结构域，其中第二抗原结合结构域是OX40L或OX40抗原结合结构域，并且其中所述双特异性抗原结合分子特异性结合至(i)IL
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13或IL
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13R和(ii)OX40L或OX40。2.根据权利要求1所述的双特异性抗原结合分子，其拮抗来自IL
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13R的IL
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13信号转导和来自OX40的OX40L信号转导。3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗原结合分子，其中v)B1特异性结合IL
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13，并且B2特异性结合OX40L；vi)B1特异性结合IL
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13R，并且B2特异性结合OX40L；vii)B1特异性结合IL
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13，并且B2特异性结合OX40；或viii)B1特异性结合IL
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13R，并且B2特异性结合OX40。4.根据前述权利要求任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述IL
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13或IL
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13R抗原结合结构域包含抗体或其抗原结合片段或由抗体或其抗原结合片段组成，且其中所述抗体优选为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。5.根据前述权利要求任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述OX40L或OX40抗原结合结构域包含抗体或其抗原结合片段或由抗体或其抗原结合片段组成，且其中所述抗体优选为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。6.根据前述权利要求任一项所述的双特异性抗原结合分子，其中所述双特异性抗原结合分子是双特异性抗体或其抗原结合片段，并且任选地其中所述双特异性抗体是单克隆抗体和/或嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。7.根据权利要求6所述的双特异性抗原结合分子，其中：(a)所述双特异性抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区，任选地为人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区；和/或(b)所述双特异性抗体为：i)IgG样双特...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：