一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途，属于化学医药领域。该杂环酰胺类衍生物是式I所示的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式。本发明专利技术杂环酰胺类衍生物可作为FXIa小分子抑制剂，该化合物中引入氟原子，与不含氟的化合物相比，具有更高的活性，可以有效提高化合物的抗凝血作用。此外，本发明专利技术化合物可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。栓症状。栓症状。

【技术实现步骤摘要】
一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]血栓性疾病是由血栓形成和血栓栓塞这两种病理机制所引起的疾病。全球血栓性疾病患者超过1000万，我国每年大约有3％的人群会发生不同程度的血栓性疾病。血栓会加剧高血压、高血脂及糖尿病患者的心血管事件风险，增加死亡率。目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要有抗凝药物和抗血小板药，但它们并不能区分病理凝血和生理凝血，在治疗血栓的同时也会引起严重的出血并发症(bleeding)，限制了其临床应用。因此迫切需要新的抗凝血药物。
[0003]凝血因子XI(FXI)是内源性凝血途径中的关键蛋白酶，凝血因子XI的活化后变成凝血因子XIa(FXIa)，在凝血级联反应的扩增阶段中起主要作用。研究表明，FXI基因沉默的小鼠对血栓形成具有保护作用，但不会增加出血时间。先天FXI缺陷的患者(血友病C)并不会自发出血，且成年时期不会表现出症状，只有部分患者在手术或者创伤后可能会发生轻度或者中度的出血倾向。流行病学研究表明，血液中FXI的浓度过高是血栓形成的风险因素，低浓度的FXI对血栓形成具有保护作用，先天FXI缺陷的患者不易发生缺血性中风和静脉血栓栓塞。动物实验表明，靶向FXI或者FXIa的抗体以及直接的FXIa抑制剂具有抗血栓的疗效，但对正常的止血作用影响较小。II期临床实验表明，经历选择性全膝关节置换术的患者，靶向FXI的反义寡核苷酸IONIS
‑
416858治疗能减少静脉血栓栓塞的几率，其作用与依诺肝素相当，但是出血风险更低。因此，遗传学、流行病学，以及临床前和临床研究中均证实，FXIa是一个潜在的出血风险更低的抗凝血药物靶点。
[0004]FXIa作为抗凝血药的新靶点，公开的具有FXIa小分子抑制剂的专利申请有CN105164112、WO2016015593、WO2017005725、WO2018041122、WO2019175043、WO2021057818。其中，进入临床研究的主要有临床II期的JNJ
‑
70033093(BMS
‑
986177，杨森制药)和BAY
‑
2433334(拜耳)，以及临床I期的ONO
‑
5450598(小野制药)和SHR2285(恒瑞医药)。前期披露的数据表明，它们具有一定的临床效果。但选择性差和口服生物利用度低是这些的FXIa抑制剂的主要缺点，至今也没有小分子FXIa抑制剂上市。因此研究新型FXIa抑制剂仍有需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种杂环酰胺类衍生物及其制备方法和用途。
[0006]本专利技术提供了式I所示的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式：
[0007][0008]其中，
[0009]n为苯环上取代基R1的个数，为0～5的整数；
[0010]每个R1分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；
[0011]X选自CR3或N；
[0012]R3选自氢、C1～C8烷基、卤素、3～8元环烷基、
‑
OR4；
[0013]R4选自取代或未取代的C1～C8烷基、3～8元环烷基；
[0014]A环选自5～10元芳基、5～10元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～2个；
[0015]m为A环上取代基R2的个数，为0～5的整数；
[0016]每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氰基、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)(O)R5、
‑
OR5’
、
‑
NR6C(O)R7、5～10元芳基；
[0017]R5选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8、
‑
NR9R
10
；
[0018]R5’
选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8；
[0019]R6选自氢、C1～C8烷基；
[0020]R7选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、
‑
N(H)R8；
[0021]R8选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～8元环烷基；
[0022]R9、R
10
分别独立选自C1～C8烷基；
[0023]所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
[0024]所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；
[0025]所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。
[0026]进一步地，
[0027]n为0、1或2；
[0028]每个R1分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；
[0029]X选自CR3或N；
[0030]R3选自氢、C1～C4烷基、卤素、3～6元环烷基、
‑
OR4；
[0031]R4选自取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基；
[0032]A环选自苯基、5～10元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原
子个数为1～2个；
[0033]m为0、1或2；
[0034]每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、卤素、氰基、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)(O)R5、
‑
OR5’
、
‑
NR6C(O)R7、苯基；
[0035]R5选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8、
‑
NR9R
10
；
[0036]R5’
选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8；
[0037]R6选自氢、C1～C4烷基；
[0038]R7选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
‑
N(H)R8；
[0039]R8选自氢、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式：其中，n为苯环上取代基R1的个数，为0～5的整数；每个R1分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；X选自CR3或N；R3选自氢、C1～C8烷基、卤素、3～8元环烷基、
‑
OR4；R4选自取代或未取代的C1～C8烷基、3～8元环烷基；A环选自5～10元芳基、5～10元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～2个；m为A环上取代基R2的个数，为0～5的整数；每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氰基、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)(O)R5、
‑
OR5’
、
‑
NR6C(O)R7、5～10元芳基；R5选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8、
‑
NR9R
10
；R5’
选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8；R6选自氢、C1～C8烷基；R7选自氢、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、
‑
N(H)R8；R8选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～8元环烷基；R9、R
10
分别独立选自C1～C8烷基；所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：n为0、1或2；每个R1分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；X选自CR3或N；R3选自氢、C1～C4烷基、卤素、3～6元环烷基、
‑
OR4；
R4选自取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基；A环选自苯基、5～10元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～2个；m为0、1或2；每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、卤素、氰基、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)(O)R5、
‑
OR5’
、
‑
NR6C(O)R7、苯基；R5选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8、
‑
NR9R
10
；R5’
选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8；R6选自氢、C1～C4烷基；R7选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
‑
N(H)R8；R8选自氢、取代或未取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～6元环烷基；R9、R
10
分别独立选自C1～C4烷基；所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；所述烷基的取代基选自C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：n为0、1或2；每个R1分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的四唑基；X选自CR3或N；R3选自氢、C1～C4烷基、卤素、3～6元环烷基、
‑
OR4；R4选自取代或未取代的C1～C4烷基、3～6元环烷基；A环选自苯基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、吡唑基、二氢苯并咪唑基；m为0、1或2；每个R2分别独立选自取代或未取代的C1～C4烷基、卤素、氰基、
‑
C(O)R5、
‑
S(O)(O)R5、
‑
OR5’
、
‑
NR6C(O)R7、苯基；R5选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8、
‑
NR9R
10
；R5’
选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基、
‑
N(H)R8；R6选自氢、C1～C4烷基；R7选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、
‑
N(H)R8；R8选自氢、取代或未取代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、3～6元环烷基；R9、R
10
分别独立选自C1～C4烷基；所述三唑基、四唑基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；
所述烷基的取代基选自C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基。4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、立体异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或其混合物形式，其特征在于：所述化合物为式II所示：其中，R
1a
、R
1b
分别独立选自取代或未取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、巯基、酯基、氰基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的5～8元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～4个；所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；所述烷基的取代基选自C1～C8烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基；所述环烷基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；X、A环、m和R2如权利要求1～3任一项所述；优选地，R
1a
、R
1b
分别独立选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的5元不饱和杂环基，所述不饱和杂环基的杂原子为N，杂原子个数为3～4个；所述不饱和杂环基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；所述环烷基的取代基选自C1～C4烷基、卤素、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基；更优选地，R
1a
、R
1b...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐燕军，李清，蒙柳卫，张裔，邓小艳，祁伟，冯建，熊亮，谭康利，付熙，吴逢伟，
申请(专利权)人：成都泰和伟业生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：