腺苷A2B受体拮抗剂的共晶制造技术

公开了腺苷A

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】腺苷A2B受体拮抗剂的共晶
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2020年9月4日提交的美国临时申请号63/075,065的优先权权益，该临时申请通过引用整体并入本文。


[0003]本公开涉及腺苷A
2B
受体拮抗剂3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮的共晶、制备所述共晶的方法、含有所述共晶的药物组合物以及所述共晶的用途。

技术介绍

[0004]对于口服施用的活性药物成分，水性溶出和膜渗透过程可为速率决定步骤。
[0005]增加药物在胃肠液中的溶解度可增加药物的口服生物利用度。
[0006]药物共晶是活性药物成分和共晶形成剂以固定的化学计量比通过弱相互作用组合的结晶形式，其中活性药物成分可呈游离形式或呈盐形式。
[0007]共晶可改善活性药物成分的物理化学性质。

技术实现思路

[0008]根据本公开，共晶包含3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑/>(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮和苯磺酸、对甲苯磺酸或富马酸。
[0009]根据本公开，制备共晶的方法包括在非极性溶剂中组合3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与有机酸以形成悬浮液，其中有机酸选自苯磺酸、对甲苯磺酸和富马酸；加热悬浮液；以及将加热的悬浮液冷却至20℃至30℃的温度并搅拌冷却的悬浮液，以提供相应的共晶。
[0010]根据本公开，药物组合物包含根据本公开的共晶。
[0011]根据本公开，治疗患者的疾病的方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据本公开的共晶。
[0012]根据本公开，治疗患者的疾病的方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据本公开的药物组合物。
附图说明
[0013]本文描述的附图仅用于说明目的。附图不旨在限制本公开的范围。
[0014]图1显示了化合物(1)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[0015]图2显示了化合物(1)的差示扫描量热法(DSC)扫描。
[0016]图3显示了化合物(1)的热重分析(TGA)扫描。
[0017]图4显示了本公开提供的苯磺酸共晶的XRPD图。
[0018]图5显示了本公开提供的苯磺酸共晶的DSC扫描。
[0019]图6显示了本公开提供的苯磺酸共晶的TGA扫描。
[0020]图7显示了本公开提供的苯磺酸共晶的偏振光显微镜(PLM)图像。
[0021]图8显示了本公开提供的苯磺酸共晶的扫描电子显微镜(SEM)图像。
[0022]图9显示了本公开提供的对甲苯磺酸共晶的XRPD图。
[0023]图10显示了本公开提供的对甲苯磺酸共晶的DSC扫描。
[0024]图11显示了本公开提供的对甲苯磺酸共晶的TGA扫描。
[0025]图12显示了本公开提供的对甲苯磺酸共晶的PLM图像。
[0026]图13显示了本公开提供的对甲苯磺酸共晶的SEM图像。
[0027]图14显示了本公开提供的富马酸共晶的XRPD图。
[0028]图15显示了本公开提供的富马酸共晶的DSC扫描。
[0029]图16显示了本公开提供的富马酸共晶的TGA扫描。
[0030]图17显示了本公开提供的富马酸共晶的偏振光显微镜图像。
[0031]图18显示了本公开提供的富马酸共晶的扫描电子显微镜图像。
[0032]图19
‑
图23显示了本公开提供的共晶在37℃的相关生物流体中静置24小时后的XRPD图。
[0033]图24
‑
图26显示了化合物(1)和本公开提供的共晶在分别(1)进食状态模拟肠液形式1(FaSSIF)/4％(2)模拟胃液(SGF)/4％或(3)SGF中的动力学溶解度概况。
[0034]图27和图28显示了分别以2mg/kg或10mg/kg的剂量经口向比格犬施用后由本公开提供的富马酸共晶的药代动力学概况。
具体实施方式
[0035]出于以下详细描述的目的，应理解，除非有相反的明确指示，否则本公开提供的实施方案可采用各种替代变化和步骤顺序。此外，除任何操作实例或另有指示外，所有表示例如说明书和权利要求中使用的成分的量的数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值，所述近似值可根据本公开要获得的所需性质而变化。在最低限度并且不试图限制对权利要求书范围的等价范围的原则的应用，每个数值参数均应当至少根据报道的有效数字的数值和通过应用普通四舍五入技术来解读。
[0036]尽管阐述本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但具体实例中阐述的数值应尽可能予以精确报道。然而，任何数值固有地含有必然由在其各自的测试测量中发现的标准变化引起的某些误差。
[0037]同样，应理解，本文所引用的任何数值范围旨在包括其中包含的所有子范围。例如，“1至10”的范围旨在包括在引用的最小值1与引用的最大值10(包括1和10)之间的所有子范围，即具有等于或大于1的最小值以及等于或小于10的最大值。
[0038]“立即释放”是指在口服施用后少于1小时内，例如在口服施用后少于50分钟内、少于40分钟内、少于30分钟内、少于20分钟内或少于10分钟内，将基本上所有药物活性成分释放到患者的胃肠道中的药物组合物。例如，立即释放剂型可在口服施用后少于1小时内，例如少于50分钟内、少于40分钟内、少于30分钟内、少于20分钟内或少于10分钟内，将药物组
合物中大于90％、大于95％或大于98％的药物活性成分释放到胃肠道中。立即释放药物组合物可适合于施用从胃肠道上部吸收到体循环中的药物活性成分。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与苯磺酸、对甲苯磺酸或富马酸的共晶：2.如权利要求1所述的共晶，其中所述共晶是3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与苯磺酸的共晶。3.如权利要求2所述的共晶，其中3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与苯磺酸的所述共晶包含1.0当量至1.4当量的苯磺酸。4.如权利要求2所述的共晶，其中3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与苯磺酸的所述共晶包含1.2当量的苯磺酸。5.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的6.8
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
和23.6
°±
0.2
°
处的特征峰。6.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的6.8
°±
0.1
°
、17.2
°±
0.1
°
和23.6
°±
0.1
°
处的特征峰。7.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的6.9
°±
0.2
°
、14.7
°±
0.2
°
、15.6
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、18.8
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
和23.6
°±
0.2
°
处的特征峰。8.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的6.9
°±
0.1
°
、14.7
°±
0.1
°
、15.6
°±
0.1
°
、17.2
°
、18.8
°±
0.1
°
、22.3
°±
0.1
°
和23.6
°±
0.1
°
处的特征峰。9.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的161℃至171℃的熔融起始温度。10.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的166.3℃
±
0.5℃的熔融起始温度。11.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的65J/g至75J/g的熔融焓。12.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的70.1J/g
±
0.5J/g的熔融焓。13.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶具有通过热重分析测定的在180℃至200℃的温度下0.1％至0.3％的重量损失。
14.如权利要求2所述的共晶，其中所述共晶具有通过热重分析测定的在190℃
±
5℃下0.2％
±
0.05％的重量损失。15.如权利要求1所述的共晶，其中所述共晶是3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与对甲苯磺酸的共晶。16.如权利要求15所述的共晶，其中3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与对甲苯磺酸的所述共晶包含0.8当量至1.2当量至1.4当量的对甲苯磺酸。17.如权利要求15所述的共晶，其中3
‑
乙基
‑1‑
丙基
‑8‑
(1
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
3,7
‑
二氢
‑
1H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮与对甲苯磺酸的所述共晶包含1.0当量的对甲苯磺酸。18.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的7.6
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
和26.7
°±
0.2
°
处的特征峰。19.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的7.6
°±
0.1
°
、25.0
°±
0.1
°
和26.7
°±
0.1
°
处的特征峰。20.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的7.6
°±
0.2
°
、8.6
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、21.0
°±
0.2
°
、25.0
°±
0.2
°
和26.7
°±
0.2
°
处的特征峰。21.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶的X射线粉末衍射图包含在表示为2θ角度且使用辐射测定的7.6
°±
0.1
°
、8.6
°±
0.1
°
、16.1
°±
0.1
°
、21.0
°±
0.1
°
、25.0
°±
0.1
°
和26.7
°±
0.1
°
处的特征峰。22.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的207℃至217℃的熔融起始温度。23.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的211.6℃
±
0.5℃的熔融起始温度。24.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的83J/g至93J/g的熔融焓。25.如权利要求15所述的共晶，其中所述共晶具有通过差示扫描量热法测定的87.7J/g
±
0.5J/g的熔融焓...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘纪文，D，
申请(专利权)人：泰昂治疗公司，
类型：发明
国别省市：