用于疫苗的剂量方案制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或与HIV感染相关的疾病的免疫原性治疗。性治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疫苗的剂量方案
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年11月14日提交的美国临时申请第62/935,519号的优先权，其通过引用整体并入本文。
[0003]以电子方式提交的序列表的引用
[0004]与申请一起提交的以电子方式提交的序列表(“3834_007PC01_Seqlisting_ST25”；大小：45,669字节；创建日期：2020年10月20日)的内容通过引用整体并入本文。


[0005]本专利技术涉及用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染或与HIV感染相关的疾病的免疫原性治疗。

技术介绍

[0006]获得高效组合抗逆转录病毒治疗(combination antiretroviral therapy，cART)的机会增加已导致与HIV感染相关的发病率和死亡率急剧下降。然而，尽管有新类别的抗逆转录病毒药物，但目前可用的cART方案仍无法从体内根除HIV。因此，在维持检测不到的病毒载量的参与者中停止cART之后，病毒血症会快速反弹。Molt
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et al.，AIDS Res Hum Retroviruses.2004；20(12)：1283
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8；El
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Sadr et al.，N Engl J Med.2006；355(22)：2283
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96。这反映了：标准cART无法消除由潜伏感染细胞形成的病毒储库，在潜伏感染细胞中整合的原病毒在感染早期阶段保持静止和稳定；以及免疫应答无法在治疗中断之后有效遏制病毒反弹。
[0007]尽管cART导致对病毒载量的控制(从而阻止AIDS的发展和病毒传播)，但它有几个缺点：
[0008]1.非治愈性：cART是终身治疗。如果一个人停止治疗，即使是停止很短的时间，病毒载量也会在2至4周内反弹到初始水平，使这个人再次感染。
[0009]2.依从性问题：30％至50％的患者无法控制病毒载量，因为他们没有足够严格地遵循治疗方案。这与心理压力有很大关系
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与看不到治愈希望的HIV共存影响患者的生命质量
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并且即使没有这种心理压力，所有患者都会在不同程度上因他们的例行治疗而感到不便(“药丸疲劳(pill fatigue)”)。
[0010]3.抗性：HIV可以对cART产生抗性。
[0011]4.副作用：由于cART的高长期毒性，患者会经受严重的不良事件，例如心血管疾病、血脂异常、高血压、糖尿病、骨质疏松症和肾疾病。
[0012]5.高昂且永久的成本：使用cART治疗患者每年花费约而患者一生中健康系统的总花费计算为
[0013]6.社会污名：围绕HIV的污名使人们不愿接受检测，或不愿透露他们的HIV状况；这还限制了他们获得可用的HIV治疗。
[0014]因此，在没有持续cART的情况下实现持续病毒控制的HIV治疗是所期望的。
[0015]已经评价了多种尝试在没有cART的情况下实现对HIV感染的最佳控制的策略。这些包括：早期治疗(在感染HIV之后的前6个月内开始)；cART强化；免疫治疗，包括白介素施用(IL
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2、IL
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7、IL
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10、IL
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12和IL
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15)，用环孢素、霉酚酸、羟基脲、沙利度胺进行的治疗，抗体的被动施用等；以及旨在扩大由细胞毒性T淋巴细胞介导的应答的广泛多种治疗性疫苗。Buz
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n et al.，Nat Med.2010；16(4)：460
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5；Autran et al.，AIDS.2008；22(11)：1313
‑
22；Schooley et al.，J Infect Dis.2010；202(5)：705
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16；Harrer et al.，Vaccine.2014；32(22)：2657
‑
65。
[0016]已经在用自体树突细胞疫苗接种方法进行的疫苗接种策略之后观察到极小的临床作用，其能够显示在停止治疗之后与未接种疫苗的患者相比，接种疫苗的病毒设定点(setpoint)瞬时降低1log。Garc
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a et al.，Sci Transl Med.2013；5(166)：166ra2。另外，来自一项试点研究的最新数据表明，在早期接受治疗的患者(感染HIV的6个月内)中通过治疗性疫苗使T细胞朝向HIV的保守区再教育可有助于使相当一部分参与者在治疗停止之后实现持久的HIV控制。Mothe et al.，CROI 2017，119LB。两组结果都为改进治疗性疫苗概念奠定了基础。
[0017]治疗性疫苗失败的一个重要原因是在载体中表达的抗原插入物(免疫原)的组合物、用于疫苗施用的其组合以及待施用的疫苗组分的给药方案。特别是，包含作为抗原的完整的HIV蛋白限制了疫苗对非特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)扩增的免疫原性作用：CTL应答模式，其在自然HIV感染情况下，已显示在大多数个体中对控制病毒复制无效。Mothe et al.，J Transl Med.2011；9(1)：208；Pereyra et al.，J Virol.2014；88(22)：12937
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48。
[0018]在这方面，需要通过选择能够诱导对宿主更有益的T细胞应答的病毒序列来改进免疫原设计。L
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tourneau et al.，PLoS One.2007；2(10)：e984；Rolland et al.，PLoS Pathogens.2007；3：1551
‑
5；Mothe et al.，J Transl Med.2015；13(1)：60。
[0019]此外，HIV
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1感染诱导强烈且广泛定向的I类和II类HLA限制性T细胞应答，对此一些特异性表位和限制性HLA等位基因与相对的体内病毒控制或其缺乏相关。Brander et al.，Curr Opin Immunol.2006；18(4)：430
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7；et al.，Virol.2006；80(6)：3122
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5；Frahmet al.，Nat Immunol.2006；7(2)：173
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8。其中，CD8+CTL对HIV
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1Gag的应答最一致地与HIV
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1进化枝B和C感染的二个组中的病毒载量降低相关。et al.，Virol.2006；80(6)：3122
‑
5；Kiepiela et al.，Nat Med.2007；13(1)：46
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53。CD4+T细胞对Gag的应答也与相对HIV
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于在有此需要的对象中诱导针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法，其包括：(a)向所述对象施用免疫原性有效量的编码免疫原性多肽的第一病毒载体的1至10次施用；以及(b)向所述对象施用免疫原性有效量的所述免疫原性多肽的1至10次施用；其中所述免疫原性多肽包含：(i)与SEQ ID NO：1的序列具有至少90％同一性的序列，(ii)与SEQ ID NO：2的序列具有至少90％同一性的序列，(iii)与SEQ ID NO：3的序列具有至少90％同一性的序列，(iv)与SEQ ID NO：4的序列具有至少90％同一性的序列，(v)与SEQ ID NO：5的序列具有至少90％同一性的序列，(vi)与SEQ ID NO：6的序列具有至少90％同一性的序列，(vii)与SEQ ID NO：7的序列具有至少90％同一性的序列，(viii)与SEQ ID NO：8的序列具有至少90％同一性的序列，(ix)与SEQ ID NO：9的序列具有至少90％同一性的序列，(x)与SEQ ID NO：10的序列具有至少90％同一性的序列，(xi)与SEQ ID NO：11的序列具有至少90％同一性的序列，(xii)与SEQ ID NO：12的序列具有至少90％同一性的序列，(xiii)与SEQ ID NO：13的序列具有至少90％同一性的序列，(xiv)与SEQ ID NO：14的序列具有至少90％同一性的序列，(xv)与SEQ ID NO：15的序列具有至少90％同一性的序列，和(xvi)与SEQ ID NO：16的序列具有至少90％同一性的序列。2.在有此需要的对象中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或与HIV感染相关的疾病的方法，其包括：(a)向所述对象施用编码免疫原性多肽的第一病毒载体的1至10次施用；以及(b)向所述对象施用编码所述免疫原性多肽的第二病毒载体的1至10次施用；其中所述免疫原性多肽包含：(i)与SEQ ID NO：1的序列具有至少90％同一性的序列，(ii)与SEQ ID NO：2的序列具有至少90％同一性的序列，(iii)与SEQ ID NO：3的序列具有至少90％同一性的序列，(iv)与SEQ ID NO：4的序列具有至少90％同一性的序列，(v)与SEQ ID NO：5的序列具有至少90％同一性的序列，(vi)与SEQ ID NO：6的序列具有至少90％同一性的序列，(vii)与SEQ ID NO：7的序列具有至少90％同一性的序列，(viii)与SEQ ID NO：8的序列具有至少90％同一性的序列，(ix)与SEQ ID NO：9的序列具有至少90％同一性的序列，(x)与SEQ ID NO：10的序列具有至少90％同一性的序列，(xi)与SEQ ID NO：11的序列具有至少90％同一性的序列，(xii)与SEQ ID NO：12的序列具有至少90％同一性的序列，
(xiii)与SEQ ID NO：13的序列具有至少90％同一性的序列，(xiv)与SEQ ID NO：14的序列具有至少90％同一性的序列，(xv)与SEQ ID NO：15的序列具有至少90％同一性的序列，和(xvi)与SEQ ID NO：16的序列具有至少90％同一性的序列。3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中序列(i)至(xvi)中的至少两个通过单、双或三丙氨酸氨基酸接头连接，其中所述接头导致在邻接序列之间的连接区中形成AAA序列。4.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中(i)至(xvi)中每一个的序列的长度为11至85个氨基酸。5.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中(a)包括向所述对象施用编码所述免疫原性多肽的所述第一病毒载体的1至4次施用，和/或(b)包括向所述对象施用编码所述免疫原性多肽的所述第二病毒载体的1至4次施用。6.权利要求1或2所述的方法，其中(a)包括向所述对象施用编码所述免疫原性多肽的所述第一病毒载体的一次施用，并且(b)包括向所述对象施用编码所述免疫原性多肽的所述第二病毒载体的一次施用。7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一病毒载体是黑猩猩腺病毒(ChAd)载体以及所述第二病毒载体是改良安卡拉痘苗(MVA)载体。8.权利要求7所述的方法，其中所述黑猩猩腺病毒载体是ChAdOx1.HTI以及所述改良安卡拉痘苗(MVA)病毒载体是MVA.HTI。9.用于在有此需要的对象中诱导针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法，所述方法基本上由以下组成：(a)向所述对象施用编码免疫原性多肽的第一病毒载体的1至5次施用；以及(b)向所述对象施用编码所述免疫原性多肽的第二病毒载体的1至5次施用；其中所述免疫原性多肽包含：(i)与SEQ ID NO：1的序列具有至少90％同一性的序列，(ii)与SEQ ID N...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯蒂安，
申请(专利权)人：埃利克斯疗法公司，
类型：发明
国别省市：