一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及药物孟鲁司特钠的合成领域，更为具体的说是涉及一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法。本发明专利技术以化合物IV与化合物V为原料，经两步反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本发明专利技术公开的合成方法反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及药物孟鲁司特钠的合成领域，更为具体的说是涉及一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]孟鲁司特钠(montelukast sodium)，化学名为[R
‑
(E)]‑1‑
[[[1
‑
[3
‑
[2
‑
(7
‑
氯
‑2‑
喹啉基)乙烯基]苯基]‑3‑
[2
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。孟鲁司特钠与气道中的白三烯选择性结合，从而阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性高的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。
[0003]化合物I是合成药物孟鲁司特钠的重要中间体。现有技术中公开了一种合成该重要中间体的方法，在该文献中以化合物A为原料，经过一系列反应制备得到孟鲁司特钠药物中间体化合物I，其合成路线为：
[0004][0005]可以看到上述反应合成路线长，同时反应中条件苛刻，收率低，生产周期长，不适合工业化生产。
[0006]因此，对于本领域的技术人员而言，提供一种操作简单、低成本、高收率，并且安全环保的制备方法，就成为研究的热点和难点问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是针对现有的合成路线长、收率低、成本高以及条件苛刻等问题，提供一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，从而能够为孟鲁司特钠药物中间体合成提供新的思路，促进其工业化生产应用。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术公开了一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，其合成路线如下：
[0009][0010]其中，X为Cl、Br、I中的任意一种；
[0011]具体包括以下步骤：
[0012](1)化合物IV在钯催化剂、二异丙胺或三乙胺的存在下，与化合物V在溶剂一中反应，得到化合物III；
[0013](2)化合物III在醋酐的存在下，与化合物II在溶剂二中反应，得到化合物I。
[0014]进一步优选地，步骤(1)中，所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种。
[0015]进一步优选地，步骤(1)中，所述溶剂一为甲苯、乙苯、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。
[0016]进一步地，步骤(1)中，所述化合物IV、化合物V、二异丙胺或三乙胺的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)。
[0017]进一步地，步骤(1)中，所述化合物IV与钯催化剂的质量比为1:0.05～0.2。
[0018]进一步地，步骤(1)中，所述反应温度为50～100℃。
[0019]进一步地，步骤(2)中，所述化合物III与化合物II的摩尔比为1～2:1。
[0020]进一步地，步骤(2)中，所述醋酐与化合物II的摩尔比为1.5～3:1。
[0021]进一步地，步骤(2)中，所述溶剂二为甲苯或二甲苯。
[0022]进一步地，步骤(2)中，所述反应温度为80～160℃。
[0023]进一步地，步骤(2)中，所述反应时间为6～16h。
[0024]采用本专利技术的技术方案，优势如下：
[0025]本专利技术提供了一种新的孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，本专利技术以化合物IV与化合物V为原料，只需两步反应就能制备形成目标产物化合物Ⅰ。相比于现有技术采用的7
‑
氯
‑2‑
甲基喹啉为原料，逐步合成延长其侧链得到目标化合物I的合成方式而言，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，同时本专利技术公开的合成方法反应条件温和，是一种适合于工业化大规模生产的孟鲁司特钠药物合成方法。
具体实施方式
[0026]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0027]实施例1化合物III的合成
[0028]氮气保护下，向反应瓶中加入化合物IV(20g，123mmol)、二异丙胺(14.9g，
147.6mmol)和100ml甲苯，搅拌溶解，然后加入2g醋酸钯，升温至80℃，保温滴加邻碘苯甲酸甲酯(35.5g，135.5mmol)，滴完保温80℃反应，TLC监测原料反应完全。过滤，滤液加入70℃热水，保温70℃搅拌洗涤，静置分层，有机层减压脱溶，搅拌降温析晶，离心，烘干，得化合物III，收率94.7％，纯度99.3％。
[0029]实施例2化合物III的合成
[0030]氮气保护下，向反应瓶中加入化合物IV(20g，123mmol)、三乙胺(12.5g，123.5mmol)和100ml二甲苯，搅拌溶解，然后加入4g醋酸钯，升温至100℃，保温滴加邻溴苯甲酸甲酯(26.5g，123mmol)，滴完保温100℃反应，TLC监测原料反应完全。过滤，滤液加入70℃热水，保温70℃搅拌洗涤，静置分层，有机层减压脱溶，搅拌降温析晶，离心，烘干，得化合物III，收率91.2％，纯度99.1％。
[0031]实施例3化合物III的合成
[0032]氮气保护下，向反应瓶中加入化合物IV(20g，123mmol)、二异丙胺(18.6g，183.8mmol)和100ml乙腈，搅拌溶解，然后加入1g四(三苯基磷)钯，升温至50℃，保温滴加邻氯苯甲酸甲酯(31.4g，184mmol)，滴完保温50℃反应，TLC监测原料反应完全。过滤，滤液加入70℃热水，保温70℃搅拌洗涤，静置分层，有机层减压脱溶，搅拌降温析晶，离心，烘干，得化合物III，收率89.6％，纯度99.2％。
[0033]实施例4化合物I的合成
[0034]氮气保护下，向反应瓶中加入化合物III(62.7g，211.5mmol)、化合物II(25g，141mmol)、醋酐(29.6g，290mmol)和200ml甲苯，将所得反应混合物加热至120℃，并搅拌反应10小时。反应完成后，将反应物冷却至30℃，加入200ml正己烷，搅拌约2h。过滤，分离出的固体用100ml正己烷洗涤，得到粗品。再加入200ml乙酸乙酯，搅拌1h。过滤，将所得滤液蒸馏。过滤分离的固体用100ml乙酸乙酯洗涤，干燥，得化合物I，收率96.5％，纯度99.4％。
[0035]实施例5化合物I的合成
[0036]氮气保护下，向反应瓶中加入化合物III(83.5g，282mmol)、化合物II(25g，1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：其中，X为Cl、Br、I中的任意一种；具体包括以下步骤：(1)化合物IV在钯催化剂、二异丙胺或三乙胺的存在下，与化合物V在溶剂一中反应，得到化合物III；(2)化合物III在醋酐的存在下，与化合物II在溶剂二中反应，得到化合物I。2.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的一种。3.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂一为甲苯、乙苯、二甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种。4.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠药物中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物IV、化合物V、二异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，尹强，朱萍，李大伟，秦闯，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：