R-吲哚布芬晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了9种R

【技术实现步骤摘要】
R
‑
吲哚布芬晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物晶型
，具体涉及9种R
‑
吲哚布芬新晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]血栓栓塞性疾病是一类影响心脑及外周血管的全身系统性疾病，分为动脉性和静脉性，此类疾病的高危患者包括既往缺血性脑血管病患者、心房颤动患者、长期制动患者、间歇性跛行患者等等，其预防重于治疗，而抗血小板药物在预防此类血栓性事件中得到广泛的应用。
[0003]2008年美国胸科医师学院(American College of ChestPhysician，ACCP)指南提出吲哚布芬是有效的血小板环氧化酶1 (cyclooxygenase
‑
1，Cox
‑
1)抑制剂，无论是生化功效还是临床有效性方面都与标准剂量的阿司匹林具有可比性。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。
[0004]现有市售吲哚布芬均是外消旋片，虽然目前针对单一构型的吲哚布芬的研究鲜有报道，但通过分析现有文献，还是可以看出R
‑
吲哚布芬和S
‑
吲哚布芬在体内生物活性上的差别。2002年，有文献研究了吲哚布芬与人血清蛋白结合的过程，使用外消旋混合物，两种对映体的结合参数不同，说明蛋白质结合具有对映体选择性：相较于R
‑
吲哚布芬，S
‑
吲哚布芬的血红蛋白结合率偏低，导致其在血液内消去更快。(Protein binding of indobufen enantiomers: pharmacokinetics of free fraction
‑
studies after single or multipledoses of rac
‑
indobufen.Chirality.2002,14(9),736
‑
741.)这为未来可能用R
‑
吲哚布芬取代吲哚布芬外消旋片提供了依据。
[0005]现有报道的均是吲哚布芬消旋体的晶型研究成果，目前尚无关于R
‑
吲哚布芬晶型研究的公开信息，基于上述结论，研究单一构型吲哚布芬的晶型是非常有应用潜力的。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种R
‑
吲哚布芬晶型Form C，所述的晶型Form C的粉末X
‑
射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％， 2θ误差为
±
0.2度；所述的特征衍射角2θ包括所述的特征衍射角2θ包括 7.934、15.962、20.844、24.071，所述的R
‑
吲哚布芬晶型C的粉末X
‑ꢀ
射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为
±
0.2度；所述的特征衍射角2θ包括7.934、11.852、12.194、13.020、15.962、19.986、20.844、21.425、21.640、23.711、24.071。所述的晶型Form C的粉末X
‑
射线衍射图谱基本如图1所示。
[0007]作为进一步的优选，TGA谱图见图3：晶型Form C在室温至 150
±
2℃仅有1.7
±
0.2％的失重，在250
±
2℃以上可能发生分解。
[0008]作为进一步的优选，DSC谱图见图3：晶型Form C在199
±
2℃有熔融吸热峰。NMR谱图见图2，结果与参考谱图一致，没有明显有机溶剂信号峰。根据上述结果，晶型Form C为无水物。
[0009]作为进一步的优选，DVS谱图见图4：晶型Form C在95％RH下增重0.06％，在0％RH下失重0.14％，表明Form C具有很差的引湿性， DVS测试后的XRPD图见图5，结果显示DVS测试后的样品并未发生晶型改变。
[0010]所述的晶型Form C比旋光度测试结果显示样品比旋光度为23[α]D
＝
‑
37.3(CH3CH2OH，C＝2.8mg/mL)。
[0011]进一步，本专利技术所述的晶型Form C的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0012](a)二元溶剂反滴法
[0013]称取一定量任意晶型的吲哚布芬样品，室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解或配置为良溶剂的饱和溶液；分别取一定量溶液，将溶液滴加至5
‑
10倍体积的不良溶剂中，于4～
‑
15℃搅拌30min后将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥。其中，良溶剂优选为4
‑
甲基
‑2‑
戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷，吲哚布芬质量(g)和不良溶剂的体积(mL)比值优选为1:9
‑
130；不良溶剂优选为环己烷、正庚烷、乙醚、甲苯，良溶剂和不良溶剂的体积比值优选为1:5
‑
10；
[0014](b)二元溶剂正滴法
[0015]称取一定量任意晶型的吲哚布芬样品，室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解或配置为良溶剂的饱和溶液；分别取一定量溶液，滴加不良溶剂至有固体析出。室温搅拌30min后将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥。其中，良溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、1,4
‑
二氧六环、乙二醇甲醚，吲哚布芬质量(g) 和不良溶剂的体积(mL)比值优选为1:14
‑
98；不良溶剂优选为环己烷、正庚烷、乙醚、甲苯，良溶剂和不良溶剂的体积比值优选为 1:0.4
‑
9；
[0016](c)单一溶剂降温法
[0017]称取一定量任意晶型的吲哚布芬样品，在50℃滴加所选溶剂至完全溶解，将溶液迅速转移至室温
‑
4℃冷却，静置2h以上，对于足量固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥。其中，所选溶剂优选为4
‑
甲基
‑2‑
戊酮、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、乙腈，吲哚布芬质量 (g)和不良溶剂的体积(mL)比值优选为1:95
‑
195。
[0018]本专利技术还公开了R
‑
吲哚布芬的新晶型Form E，所述的晶型FormE的粉末X
‑
射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为
±
0.2度；所述的特征衍射角2θ包括所述的特征衍射角 2θ包括5.659、11.393、17.160、18.798、22.968，所述的晶型Form E 的粉末X
‑
射线衍射图谱基本如图6所示。
[0019]作为进一步的优选，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.R
‑
吲哚布芬晶型Form C，其特征在于：所述的晶型Form C的粉末X
‑
射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为
±
0.2度；所述的特征衍射角2θX
‑
射线粉末衍射图谱至少在2θ角度为7.934、15.962、20.844、24.071的一处或多处有衍射峰。2.如权利要求1所述的R
‑
吲哚布芬晶型Form C，其特征在于：所述的R
‑
吲哚布芬晶型C的粉末X
‑
射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为
±
0.2度；所述的特征衍射角2θ包括7.934、11.852、12.194、13.020、15.962、19.986、20.844、21.425、21.640、23.711、24.071。3.如权利要求1所述的R
‑
吲哚布芬晶型C，其特征在于：其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。4.如权利要求1～3之一所述的R
‑
吲哚布芬晶型Form C，其特征在于：所述的R
‑
吲哚布芬晶型Form C在室温至150
±
2℃仅有1.7
±
0.2％的失重，在250
±
2℃左右发生分解，进一步，其TGA谱图如说明书附图图3所示。5.如权利要求1～3之一所述的晶型Form C，其特征在于：所述的R
‑
吲哚布芬晶型Form C在199
±
2℃有熔融吸热峰，进一步，其DSC谱图如说明书图3所示。6.如权利要求1～3之一所述的晶型Form C，其特征在于：所述的晶型Form C比旋光度测试结果显示样品比旋光度为23[α]
D
＝
‑
37.3(CH3CH2OH，C＝2.8mg/mL)。7.一种如权利要求1～6之一所述的晶型FormC的制备方法，为如下(a)～(c)制备方法中任一种：(a)将R
‑
吲哚布芬室温下溶于良溶剂后加入到不良溶剂中，于4～
‑
15℃搅拌待固体析出后干燥得到晶型FormC；所述的良溶剂优选为4
‑
甲基
‑2‑
戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷；所述的不良溶剂优选为环己烷、正庚烷、乙醚、甲苯；所述的良溶剂和不良溶剂的体积比优选为1:5
‑
10；所述的良溶剂的加入量至少为使吲哚布芬完全溶解；所述的不良溶剂的加入量以R
‑
吲哚布芬的质量计为9
‑
130mL/g；(b)将R
‑
吲哚布芬溶于良溶剂中并向得到的溶液中加入不良溶剂至固体析出分离固体并干燥得到晶型FormC；所述的良溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、丙酮、1,4
‑
二氧六环、乙二醇甲醚，不良溶剂优选为环己烷、正庚烷、乙醚、甲苯；所述的不良溶剂的加入量以所述的R
‑
吲哚布芬的质量计为14
‑
98mL/g；所述的良溶剂和不良溶剂的体积比优选为1:0.4
‑
9。(c)将R
‑
吲哚布芬样品，在50℃溶解于不良溶剂中，将溶液迅速转移至室温～4℃冷却，析出固体后将固体干燥得到晶型FormC；所述不良溶剂优选为4
‑
甲基
‑2‑
戊酮、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、乙腈；所述的不良溶剂的加入量以所述的R
‑
吲哚布芬的质量计为95
‑
195mL/g。8.R
‑
吲哚布芬晶型Form E，其特征在于：所述的晶型Form E的粉末X
‑
射线衍射图谱具有特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度％，2θ误差为
±
0.2度；所述的特征衍射角2θ包括5.659、11.393、17.160、18.798、22.968中的一处或多处有衍射峰。9.如权利要求8所述的晶型Form E，其特征在于：其具有与说明书附图图6基本上相同的XRPD图谱。10.如权利要求8～9之一所述的晶型Form E，其特征在于：所述的晶型Form E在室温至150
±
2℃仅有0.5
±
0.2％的失重，在250
±
2℃以上发生分解，进一步，其TGA谱图如图7所示。
11.如权利要求8～9之一所述的晶型Form E，其特征在于：所述的晶型Form E在119
±
2℃左右有转晶吸热峰，在199
±
2℃左右有熔融吸热峰，进一步，其DSC谱图如图7所示。12.如权利要求8～9之一所述的晶型Form E，其特征在于：所述的晶型Form E在加热至150
±
2℃转变为Form C。13.一种如权利要求8～12任一所述的晶型Form E的制备方法，其特征在于：(a)二元溶剂反滴法讲吲哚布芬样品在室温下滴加适量良溶剂使样品完全溶解或配置为良溶剂的饱和溶液；将所述的溶液滴加至5
‑
10倍体积的不良溶剂中，于4～
‑
15℃搅拌后将有固体析出的体系离心分离后，并将固体室温真空干燥；所述的良溶剂优选为异丙醇、四氢呋喃；所述的吲哚布芬质量(g)和不良溶剂的体积(mL)比值优选为1:9
‑
130；不良溶剂优选为正庚烷、环己烷；所述的良溶剂和不良溶剂的体积比值优选为0.5
‑
1.2:1。(b)单溶剂挥发将任意晶型的吲哚布芬样品溶于一种有机溶剂中，获得的澄清溶液，在室温静置挥发，直至溶剂完全挥发，得到固体，晶型为Form E；其中，有机溶剂优选为1,4
‑
二氧六环，吲哚布芬质量(g)和不良溶剂的体积(mL)比值优选为1:15。(c)二元溶剂降温法称取任意晶型的吲哚布芬样品，在50℃与0.5mL不良溶剂形成悬浮液，逐渐滴加已预热良溶剂至完全溶解，将溶液迅速转移至室温
‑
15℃冷却，静置2h以上，离心分离后，并将固体室温真空干燥；所述的不良溶剂优选为甲苯，所述的吲哚布芬质量(g)和不良溶剂的体积(mL)比值优选为1:2...

【专利技术属性】
技术研发人员：方丽，张璇，邹涛，夏焕，梅家祺，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：