基于核酸的组合疫苗制造技术

本发明专利技术尤其涉及药物组合物，其包含至少一种编码来自冠状病毒，优选大流行冠状病毒的至少一种抗原性肽或蛋白质的核酸，以及至少一种编码来自其它病毒例如流感病毒或RSV病毒的至少一种抗原性肽或蛋白质的核酸。本文提供的药物组合物适用于治疗或预防至少一种冠状病毒的感染和至少一种其它病毒感染，因此可包含在组合疫苗中。药物组合物和组合疫苗的核酸序列优选与聚合物载剂、聚阳离子蛋白质或肽或者脂质纳米颗粒(LNP)缔合。本发明专利技术还涉及药物组合物和组合疫苗的第一和第二以及其它的医药用途，并且涉及治疗或预防冠状病毒感染和其它病毒感染的方法。毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于核酸的组合疫苗
[0001]引言
[0002]本专利技术尤其涉及药物组合物，其包含至少一种编码来自冠状病毒(Coronavirus)，优选大流行冠状病毒的至少一种抗原性肽或蛋白质的核酸，以及至少一种编码来自其它病毒例如流感病毒或RSV病毒的至少一种抗原性肽或蛋白质的核酸。本文提供的药物组合物适用于治疗或预防至少一种冠状病毒的感染和至少一种其它病毒感染，因此可包含在组合疫苗中。药物组合物和组合疫苗的核酸序列优选与聚合物载剂(carrier)、聚阳离子蛋白质或肽或者脂质纳米颗粒(LNP)缔合。本专利技术还涉及药物组合物和组合疫苗的第一和第二以及其它的医药用途，并且涉及治疗或预防冠状病毒感染和其它病毒感染的方法。
[0003]冠状病毒是冠状病毒科(Coronaviridae)具有高度传染性、有包膜、阳性的单链RNA病毒。冠状病毒(CoV)在遗传上具有高度可变性，并且个体病毒物种也可通过克服物种屏障来感染数个宿主物种。这种转移导致人类感染SARS相关冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
1)、感染中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
‑
CoV)以及感染SARS
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CoV
‑
2(引起COVID
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19病)。
[0004]SARS
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CoV
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1会导致严重急性呼吸综合症(SARS)，2002年至2003年间在37个国家感染了8422人并导致916人死亡。MERS
‑
CoV于2012年首次在中东被发现。一份报告证实，截至2016年7月，27个国家有1791例MERS
‑
CoV感染病例，包括至少有640例死亡。
[0005]冠状病毒大流行病——(最有可能)于2019/2020之交开始——归因于一种以前未知的冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
2)，它会导致严重呼吸疾病(COVID
‑
19)。到2020年5月底，已确诊SARS
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CoV
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2感染病例近6,000,000例，几乎遍布世界每个国家，COVID
‑
19相关死亡人数超过350,000。
[0006]这些当前的冠状病毒爆发表明了冠状病毒可能引起的严重的全球大流行病的巨大风险。提供一种针对(大流行)冠状病毒提供保护的疫苗对全球健康至关重要。为防止此类冠状病毒爆发的再次发生，提供一种保护冠状病毒感染和至少一种其它病毒感染，优选也会引起呼吸疾病的病毒感染的组合疫苗(或多病原体疫苗)也将是有利。此外，由于老年人群受此类病毒的影响强烈，因此提供一种对老年人群有效的组合疫苗将是有利的。
[0007]这种适合的其它病毒的示例是流感病毒。流感病毒是有包膜的RNA病毒。该科的三个属，甲型、乙型和丙型流感病毒，可引起人类流感。它们在宿主范围、表面糖蛋白的可变性、基因组组织和形态方面有所不同。根据病毒表面蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)将甲型和乙型流感病毒进一步分类。通常，在流感季节会同时传播两到三种不同的流感病毒株。典型的流感大流行病导致肺炎和下呼吸道疾病的发病率升高，之后是升高的住院率或死亡率。老年人或有基础慢性疾病的人最有可能经历此类并发症，但年幼的婴儿也可能患上严重的疾病。据估计，全球每年发生超过10亿流感病例，导致300至500万例重症病例和30至50万例死亡。此外，对于在短短几天或几周内克服轻度病例的人来说，生产力和生活质量也都会受到很大损失。
[0008]除了冠状病毒和流感病毒外，肺病毒科(Pneumoviridae)的病毒也会引起严重的呼吸疾病。肺病毒科的成员包括例如呼吸道合胞病毒(RSV)和偏肺病毒(hMPV)。RSV是儿童在其一岁之前毛细支气管炎和肺炎的最常见病因。RSV还会导致反复感染，包括严重的下呼
吸道疾病，这可能发生在任何年龄，尤其是老年人或心脏、肺或免疫系统受损的人。hPMV是幼儿病毒性下呼吸道疾病的重要病因。hMPV的季节性流行病学看似与RSV相似，但感染和患病的发生率似乎要低得多。然而，hMPV在老年人中几乎与流感一样常见和严重。hMPV与哮喘患者和成人慢性阻塞性肺病(COPD)患者的更严重的疾病有关。据报道，在儿童和成人的长期护理机构中爆发了多起hMPV，导致死亡。
[0009]除了冠状病毒、流感病毒和肺病毒科之外，副粘病毒科(Paramyxoviridae)病毒也可引起严重的呼吸疾病。副粘病毒科的成员包括副流感病毒(PIV)和亨尼帕病毒(Henipavirus virus)。
[0010]副流感病毒，例如PIV 3型(PIV3)是婴幼儿期普遍存在的急性呼吸感染的主要原因。它的发病高峰在4
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12月龄左右，并且3
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10％的住院病例都是由该病毒引起的，主要是毛细支气管炎和肺炎。PIV3可能是致命的，并且在某些情况下与神经疾病如热性惊厥有关。它还可能导致气道重塑——一种重要的发病原因。在世界发展中地区，无论是原发性PIV3病毒感染还是诸如细菌感染之类的继发性后果，婴幼儿的死亡风险都是最高的。
[0011]亨尼帕病毒，包括亨德拉(Hendra)病毒和尼帕(Nipah)病毒，是最近出现的潜在大流行病的源头。亨德拉病毒于1994年在澳大利亚昆士兰州亨德拉的20匹马和两个人中爆发呼吸疾病后首次被发现。1995年，确定了1994年8月在昆士兰州麦凯发生的第二次不相关的爆发，其中两匹马死亡，一人死亡。据报道，马的死亡率超过70％，而人的死亡率为50％。尼帕病毒最初是在1999年对马来西亚和新加坡成年男性脑炎和呼吸疾病爆发的样品进行检查时分离出来的。尼帕病毒的宿主目前还不清楚，但疑似狐狸是自然宿主。人类感染尼帕病毒与以发烧和嗜睡为特征的脑炎以及更严重的中枢神经系统疾病如昏迷、癫痫发作和无法维持呼吸有关。一些患者在其感染早期就患有呼吸疾病。在1998
‑
1999年的尼帕病毒病爆发期间，进入医院的约40％患有严重神经疾病的患者死亡。
[0012]如上概述，本专利技术目的是提供基于核酸的组合疫苗，其提供针对至少一种冠状病毒，具体地针对至少一种大流行冠状病毒，并且另外地针对至少一种例如选自至少一种流感病毒、至少一种肺病毒科病毒和/或至少一种副粘病毒科病毒的其它病毒的有效保护。
[0013]开发组合疫苗是一项巨大的挑战，因为这种疫苗的不同组分常常是彼此不相容的。此外，不同的疫苗组分可能需要不同的接种间隔才能有效，这阻碍了组合疫苗的开发。除此之外，重要的是组合疫苗的所有组分都会诱导有效的免疫应答并且单一组分不具有免疫优势，或者这些组分不显示出免疫干扰。具体地，需要疫苗来保护老年人群，发现在老年人群中SARS
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CoV
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2病例的死亡率很高。
[0014]基于核酸的接种，包括DNA或RNA，代表了一项有前景的技术——用于针对新兴病毒的新型疫苗并且提供组合疫苗。可对核酸进行基因工程改造并施用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含下列或由下列组成：
‑
至少一种组分A，所述组分A包含至少一种核酸，所述核酸包含至少一个编码序列，所述编码序列编码选自或衍生自至少一种冠状病毒的至少一种抗原性肽或蛋白质，或其免疫原性片段或免疫原性变体，以及
‑
至少一种组分B，所述组分B包含至少一种核酸，所述核酸包含至少一个编码序列，所述编码序列编码选自或衍生自至少一种其它病毒的至少一种抗原性肽或蛋白质，或其免疫原性片段或免疫原性变体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种其它病毒选自至少一种不同的冠状病毒、至少一种流感病毒、至少一种肺病毒科病毒和/或至少一种副粘病毒科病毒。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述至少一种肺病毒科病毒选自至少一种呼吸道合胞病毒和/或至少一种偏肺病毒。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述至少一种副粘病毒科病毒选自至少一种副流感病毒和/或至少一种亨尼帕病毒。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种冠状病毒选自至少一种大流行冠状病毒。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种冠状病毒选自至少一种α冠状病毒、至少一种β冠状病毒、至少一种γ冠状病毒和/或至少一种δ冠状病毒。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种冠状病毒，优选所述β冠状病毒，选自至少一种Sarbecovirus、至少一种Merbecovirus、至少一种Embecovirus、至少一种Nobecovirus和/或至少一种Hibecovirus。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述至少一种Sarbecovirus选自SARS
‑
CoV
‑
1病毒和/或SARS
‑
CoV
‑
2病毒。9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述至少一种Merbecovirus选自MERS
‑
CoV病毒。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种冠状病毒是SARS
‑
CoV
‑
2病毒。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：选自或衍生自SARS
‑
CoV
‑
2刺突蛋白(S、S1、S2或S1和S2)的至少一种肽或蛋白质，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述刺突蛋白选自或衍生自包含至少一个融合前稳定化突变的融合前稳定化刺突蛋白(S_stab)。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括下列氨基酸取代：K986P和V987P。14.根据权利要求12至13所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括空腔填充突变，优选地选自包括T887W；A1020W；T887W和A1020W；或P1069F的列表。15.根据权利要求12至14所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包
括突变的质子化位点，优选地选自包括H1048Q和H1064N；H1083N和H1101N；或H1048Q和H1064N以及H1083N和H1101N的列表。16.根据权利要求12至15所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括至少一个人工分子内二硫键，优选地选自包括I712C和T1077C；I714C和Y1110C；P715C和P1069C；G889C和L1034C；I909C和Y1047C；Q965C和S1003C；F970C和G999C；A972C和R995C；A890C和V1040C；T874C和S1055C；N914C和S1123C；或N914C和S1123C的列表。17.根据权利要求10至16所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸另外地编码选自或衍生自信号肽、连接体、辅助表位、抗原聚集元件、三聚化元件、跨膜元件和/或VLP形成序列的至少一种异源肽或蛋白质元件。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述至少一种异源抗原聚集元件选自或衍生自铁蛋白元件、二氧四氢喋啶合酶元件、乙型肝炎病毒的表面抗原(HBsAg)或胶囊蛋白，和/或其中所述至少一种异源三聚化元件选自或衍生自折叠子元件，优选纤维蛋白折叠子元件，和/或其中所述至少一种VLP形成序列选自或衍生自土拨鼠肝炎核心抗原元件(WhcAg)。19.根据权利要求10至18所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的选自或衍生自SARS
‑
CoV
‑
2的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：与SEQ ID NO:1
‑
111、274
‑
11663、13176
‑
13510、13521
‑
14123、22732
‑
22758、22917、22923、22929
‑
22964、26938或26939中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列中的至少一个，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。20.根据权利要求10至19所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的选自或衍生自SARS
‑
CoV
‑
2的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：与SEQ ID NO:10
‑
26、40
‑
48、85
‑
111、341
‑
1278、1681
‑
2618、2686
‑
3623、3691
‑
4628、4696
‑
5633、5701
‑
6638、6706
‑
7643、7711
‑
8648、8716
‑
9653、9721
‑
10658、10726
‑
11663、13377
‑
13510、13521
‑
14123、22732、22738、22740、22742、22744、22746、22748、22750、22752、22754、22756、22758、22947
‑
22964中的至少一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸中的至少一个，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。21.根据权利要求10至20所述的药物组合物，其中所述至少一种抗原性肽或蛋白质是包含融合前稳定化K986P和V987P突变的S蛋白，其包括下列或由下列组成：与SEQ ID NO:10、341、22960、22961、22963同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个氨基酸序列，或其免疫原性片段或免疫原性变体。22.根据权利要求10至21所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码SARS
‑
CoV
‑
2抗原的、与选自SEQ ID NO:116
‑
132、134
‑
138、140
‑
143、145
‑
147、148
‑
175、11664
‑
11813、11815、11817
‑
12050、12052、12054
‑
13147、13514、13515、13519、13520、14124
‑
14177、22759、22764
‑
22786、22791
‑
22813、22818
‑
22839、22969
‑
23184、23189
‑
23404、23409
‑
23624、23629
‑
23844、23849
‑
24064、24069
‑
24284、24289
‑
24504、24509
‑
24724、24729
‑
24944、24949
‑
25164、25169
‑
25384、25389
‑
25604、25609
‑
25824、25829
‑
26044、26049
‑
26264、26269
‑
26484、26489
‑
26704、26709
‑
26937的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。23.根据权利要求10至22所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列是密码子修饰的编码序列，所述编码序列包括下列或由下列组成：编码SARS
‑
CoV
‑
2抗原的、与选自SEQ ID NO:136
‑
138、140
‑
143、145
‑
147、148
‑
175、11731
‑
11813、11815、11817
‑
12050、12052、12054
‑
13147、14142
‑
14177、22759、22764
‑
22786、22791
‑
22813、22818
‑
22839、22969
‑
23184、23189
‑
23404、23409
‑
23624、23629
‑
23844、23849
‑
24064、24069
‑
24284、24289
‑
24504、24509
‑
24724、24729
‑
24944、24949
‑
25164、25169
‑
25384、25389
‑
25604、25609
‑
25824、25829
‑
26044、26049
‑
26264、26269
‑
26484、26489
‑
26704、26709
‑
26937的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。24.根据权利要求10至23所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码SARS
‑
CoV
‑
2抗原的、与选自SEQ ID NO:148
‑
175、12204
‑
13147、14142
‑
14177、22786
‑
22839、23189
‑
23404、23409
‑
23624、23629
‑
23844、23849
‑
24064、24069
‑
24284、24289
‑
24504、24509
‑
24724、24729
‑
24944、24949
‑
25164、25169
‑
25384、25389
‑
25604、25609
‑
25824、25829
‑
26044、26049
‑
26264、26269
‑
26484、26489
‑
26704、26709
‑
26937的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。25.根据权利要求10至24所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码SARS
‑
CoV
‑
2抗原的、与选自SEQ ID NO:149、163、24837、26633、26907的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。26.根据权利要求10至24所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码SARS
‑
CoV
‑
2抗原的、与选自SEQ ID NO:23311、23531、24851、23310、23530、24850、23313、23533、24853、23314、23534、24854的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分A的所述冠状病毒是SARS相关病毒，优选SARS
‑
CoV
‑
1病毒。28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：选自或衍生自刺突蛋白(S、S1、S2或S1和S2)的至少一种肽或蛋白质，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述刺突蛋白选自或衍生自包含至少一个融合前稳定化突变的融合前稳定化刺突蛋白(S_stab)。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括下列氨基酸取代：K968P和V969P。31.根据权利要求29至30所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括选自至少一个空腔填充突变、至少一个突变的质子化位点和/或至少一个人工分子内二硫键中的至少一种。32.根据权利要求27至31所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的选自或衍生自SARS相关病毒的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：与SEQ ID NO:14906
‑
14950中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列中的至少一个，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。33.根据权利要求27至32所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码SARS相关病毒抗原的、与选自SEQ ID NO:14951
‑
15220的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的或片段或变体。34.根据权利要求27至33所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码SARS相关病毒抗原的、与选自SEQ ID NO:15041
‑
15220的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的或片段或变体。35.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分A的所述冠状病毒是MERS
‑
CoV病毒。36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：选自或衍生自MERS
‑
CoV冠状病毒刺突蛋白(S、S1、S2或S1和S2)的至少一种肽或蛋白质，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述刺突蛋白选自或衍生自包含至少一个融合前稳定化突变的融合前稳定化刺突蛋白(S_stab)。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括下列氨基酸取代：V1060P和L1061P。39.根据权利要求37至38所述的药物组合物，其中所述至少一个融合前稳定化突变包括选自至少一个空腔填充突变、至少一个突变的质子化位点和/或至少一个人工分子内二硫键中的至少一种。40.根据权利要求35至39所述的药物组合物，其中由组分A的所述至少一种核酸编码的MERS
‑
CoV的至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：与SEQ ID NO:14794
‑
14809中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列中的至少一个，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。41.根据权利要求35至40所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码MERS
‑
CoV抗原的、与选自SEQ ID NO:14810
‑
14905的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。42.根据权利要求35至41所述的药物组合物，其中组分A的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码MERS
‑
CoV抗原的、与选自SEQ ID NO:14842
‑
14905的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的或片段或变体。43.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种其它病毒选自至少一种不同的冠状病毒，其中所述至少一种不同的冠状病毒不是组分A的所述冠状病毒，优选地其中所述至少一种不同的冠状病毒不是SARS
‑
CoV
‑
2。44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸选自权利要求5至42中任一项限定的编码冠状病毒抗原的至少一种核酸。45.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种其它病毒选自至少一种流感病毒。46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中至少一种流感病毒选自甲型流感、乙型流感或丙型流感，优选地其中所述至少一种流感病毒选自至少一种甲型流感病毒和/或至少一种乙型流感病毒。47.根据权利要求45或46所述的药物组合物，其中所述至少一种流感病毒选自至少一种甲型流感病毒，所述甲型流感病毒选自包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2、H10N7和H10N8的列表中的至少一种，优选地选自H1N1、H3N2、H5N1、H5N8中的至少一种。48.根据权利要求45至47所述的药物组合物，其中由组分B的所述至少一种核酸编码的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：选自或衍生自至少一种血凝素(HA)或神经氨酸酶(NA)的至少一种肽或蛋白质，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。49.根据权利要求45至48所述的药物组合物，其中由组分B的至少一种核酸编码的选自或衍生自至少一种流感病毒的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包含下列或由下列组成：与SEQ ID NO:14178
‑
14229中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列中的至少一个，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。50.根据权利要求45至49所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码流感病毒抗原的、与选自SEQ ID NO:14230
‑
14333、14334
‑
14541、26946、26947
‑
26955的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。51.根据权利要求45至50所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码甲型流感HA抗原的、与选自SEQ ID NO:14230
‑
14233、14236
‑
14256、14282
‑
14285、14288
‑
14308、14334
‑
14337、14340
‑
14360、14386
‑
14389、14392
‑
14412、14438
‑
14441、14444
‑
14464、14490
‑
14493、14496
‑
14516、
26946
‑
26950的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。52.根据权利要求45至51所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码甲型流感NA抗原的、与选自SEQ ID NO:14366
‑
14369、14372
‑
14383、14418
‑
14421、14424
‑
14435、14470
‑
14473、14476
‑
14487、14522
‑
14525、14528
‑
14539、26953、26954的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。53.根据权利要求45至52所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括下列或由下列组成：编码乙型流感抗原的、与选自SEQ ID NO:14234、14235、14257
‑
14261、14266、14267、14280、14281、14286、14287、14309
‑
14313、14318、14319、14332、14333、14338、14339、14361
‑
14365、14370、14371、14384、14385、14390、14391、14413
‑
14417、14422、14423、14436、14437、14442、14443、14465
‑
14469、14474、14475、14488、14489、14494、14495、14517
‑
14521、14526、14527、14540、14541、26951、26952、26955的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的至少一个核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。54.根据权利要求45至53所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码流感病毒抗原的、与选自SEQ ID NO:14334
‑
14541、26947
‑
26955的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。55.根据权利要求45至54所述的药物组合物，其中组分B包含多个编码流感病毒抗原的核酸序列，优选2、3、4、5、6、7、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80或100个编码流感病毒抗原的核酸序列，优选地其中所述多个中的每一个选自权利要求45至54中限定的核酸序列。56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述多个核酸序列编码至少一种，优选2、3、4、5、6种选自或衍生自至少一种甲型流感病毒的HA的抗原性肽或蛋白质以及至少一种，优选2、3、4、5、6种选自或衍生自至少一种甲型流感病毒的NA的抗原性肽或蛋白质。57.根据权利要求55或56所述的药物组合物，其中所述多个核酸序列编码至少一种，优选2、3、4、5、6种选自或衍生自至少一种乙型流感病毒的HA的抗原性肽或蛋白质以及至少一种，优选2、3、4、5、6种选自或衍生自至少一种乙型流感病毒的NA的抗原性肽或蛋白质。58.根据权利要求45至57所述的药物组合物，其中组分B包含编码流感病毒抗原的多个核酸序列，其中所述流感病毒选自包括FLUAV/H1N1/A/加州/7/2009、FLUAV/H1N1/A/密歇根州/45/2015、FLUAV/H1N1/A/荷兰/602/2009、FLUAV/H3N2/A/香港/4801/2014、FLUBV/H0N0/B/布里斯班/60/2008、FLUBV/H0N0/B/普吉岛/3073/2013的列表。59.根据权利要求45至57所述的药物组合物，其中组分B包含多个核酸序列，优选七个核酸序列，其编码多种流感病毒抗原，优选七种流感病毒抗原，其中所述流感病毒抗原选自
‑
FLUAV/H3N2/A/香港/4801/2014的HA蛋白，
‑
FLUAV/H1N1/A/加州/7/2009的HA蛋白，
‑
FLUBV/H0N0/B/普吉岛/3073/2013的HA蛋白，
‑
FLUBV/H0N0/B/布里斯班/60/2008的HA蛋白，
‑
FLUAV/H3N2/A/香港/4801/2014的NA蛋白，
‑
FLUAV/H1N1/A/加州/7/2009的NA蛋白，和
‑
FLUBV/H0N0/B/布里斯班/60/2008的NA蛋白。60.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种其它病毒选自肺病毒科的至少一种呼吸道合胞病毒(RSV)。61.根据权利要求60所述的药物组合物，其中由组分B的所述至少一种核酸编码的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包括下列或由下列组成：选自或衍生自至少一种RSV融合蛋白F、基质蛋白M、核蛋白N、M2
‑
1蛋白和/或磷蛋白P的至少一种肽或蛋白质，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体，优选地选自或衍生自RSV融合蛋白F，或其免疫原性片段或免疫原性变体。62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中选自或衍生自RSV F蛋白的所述至少一种抗原性肽或蛋白质是全长F蛋白(F0)或C端缺失的F蛋白(F
‑
del)，或其免疫原性片段或免疫原性变体。63.根据权利要求61至62所述的药物组合物，其中所述RSV F蛋白选自或衍生自包含至少一个融合前稳定化突变的融合前稳定化F蛋白(F_stab)。64.根据权利要求61至63所述的药物组合物，其中所述RSV F蛋白在一条多肽链中包含两个亚单位F2和F1，其中F2和F1经由连接体元件，优选地GS连接体连接以产生稳定的F2
‑
连接体
‑
F1蛋白，任选地其中所述F2
‑
连接体
‑
F1蛋白缺少aa104
‑
aa144。65.根据权利要求60至64所述的药物组合物，其中由组分B的所述至少一种核酸编码的选自或衍生自至少一种RSV的所述至少一种抗原性肽或蛋白质包含下列或由下列组成：与SEQ ID NO:14542
‑
14551中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列中的至少一个，或这些中任意者的免疫原性片段或免疫原性变体。66.根据权利要求60至65所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸的所述至少一个编码序列包括编码RSV抗原的核酸序列或由其组成，所述编码RSV抗原的核酸序列包括下列或由下列组成：与选自SEQ ID NO:14552
‑
14571、14572
‑
14611的核酸序列中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。67.根据权利要求60至66所述的药物组合物，其中组分B的所述至少一种核酸包含下列或由下列组成：编码RSV抗原的、与选自SEQ ID NO:14572
‑
14611的核酸序列同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的核酸序列，或这些序列中任意者的片段或变体。68.根据权利要求60至67所述的药物组合物，其包含至少一种、两种或三种其它核酸序列，所述核酸序列包含至少一个编码序列，所述编码序列编码选自或衍生自RSV基质蛋白M、核蛋白N、M2
‑
1蛋白和/或磷蛋白P或其组合，优选选自M2
‑
1的至少一种抗原性肽或蛋白质。
69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中所述至少一个其它人工核酸序列的所述至少一个编码序列编码与已公开的PCT申请WO2019202035的SEQ ID NO:9684、10053
‑
10133、10134、10503
‑
10636、10637、11006
‑
11182、11183、11552
‑
11725、19844、20213、20582、20951中的任一个同一或具有至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列中的至少一个，或这些序列中任意者的片段或变体。70.根据权利要求68至69所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：库尔维科欧洲股份公司，
类型：发明
国别省市：