一种海鞘素类化合物、其抗体药物偶联物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种海鞘素类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。本发明专利技术提供了一种海鞘素类化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的抗体药物偶联物，可以实现肿瘤富集，消除或降低海鞘素作用于非疾病组织而引起的毒副作用，提高治疗效果。治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
一种海鞘素类化合物、其抗体药物偶联物及其应用


[0001]本专利技术涉及一种海鞘素类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。

技术介绍

[0002]TMALIN
™
（Tumor Microenviroment Activable LINKER，肿瘤微环境可激活连接子）技术是由苏州宜联生物开发的全新linker，兼具高体内循环稳定性、可以利用肿瘤微环境和传统溶酶体进行胞外胞内双重裂解、高水溶性、能够主动进行肿瘤组织富集等多个新功能，以之形成的ADC分子会产生意想不到的效果。
[0003]海鞘素(ecteinascidins)是一类天然产物。1990年，伊利诺伊大学的KL Rinehart实验室从加勒比海鞘中分离出了六种海鞘素，而其中一种海鞘素为曲贝替定。 2015年，曲贝替定获得了FDA批准上市，用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。除了软组织肉瘤，曲贝替定也在欧洲，加拿大等地区获得了监管机构批准用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。后续的研究发现曲贝替定作用机制比较独特。与紫杉醇以及艾日布林抑制微管的作用机制不同，曲贝替定能够通过结合DNA来阻止细胞分裂：两个稠合的四氢异喹啉环能够与DNA小沟的特定序列产生相互作用并与之产生共价结合，使DNA的双螺旋产生异常，并干扰TC
‑
NER系统中XPG蛋白的正常功能，从而诱发DNA双链断裂并导致细胞死亡。卢比替定是PharmaMar研发的一个海鞘素衍生物，为抗小细胞肺癌的创新药。该药物的临床数据，研究共分析了105例既往一线化疗进展的广泛期SCLC患者，用卢比替定3.2mg/m2，1小时静脉给药，3周1次。结果显示，二线治疗的客观有效率达到了35.2%，疾病控制率为68.6%。中位反应持续时间为5.3个月，患者中位生存期为9.3个月，1年的生存率为34.2%。最常见的1/2级不良反应包括疲劳（51.4％），恶心（32.4％），食欲下降（21.0％），呕吐（18.1％），腹泻（12.4％），便秘（9.5％），和中性粒细胞减少症（5.7％）。3/4级严重不良反应包括中性粒细胞减少症，贫血，疲劳，血小板减少症，发热性中性粒细胞减少症，肺炎，丙氨酸转氨酶水平升高，皮肤溃疡和腹泻。
[0004]因此，有必要寻找更好的海鞘素类药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是现有的海鞘素类化合物种类较少，为此本专利技术提供了一种海鞘素类化合物、其抗体药物偶联物及其应用。TMALIN
TM
技术进一步提升了抗体药物偶联物的体内循环稳定性，可在肿瘤细胞胞外胞内同时释放毒素，还能够主动进行肿瘤组织富集，且水溶性好，因此，利用该技术组合海鞘素和肿瘤靶向抗体形成的抗体药物偶联物，可以实现肿瘤富集，消除或降低海鞘素作用于非疾病组织而引起的毒副作用，提高治疗效果。
[0006]本专利技术提供了一种海鞘素类化合物或其药学上可接受的盐；所述的海鞘素类化合物为如下任一结构：
[0007]。
[0008]本专利技术还提供了一种海鞘素类化合物或其药学上可接受的盐；所述的海鞘素类化合物为如下任一结构：
[0009][0010][0011][0012][0013][0014][0015][0016][0017][0018][0019][0020][0021][0022][0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029][0030][0031][0032][0033][0034][0035][0036][0037][0038][0039][0040][0041]。
[0042]本专利技术还提供了一种如式II所示的药物连接子偶联物；
[0043][0044]其中，L
’
为连接子前体；
[0045]D为上述的海鞘素类化合物失去氢原子形成的基团；所述的氢原子为片段中羟基上的氢原子。
[0046]所述的连接子前体由连接子和离去基团组成，其与抗体连接后形成连接子。
[0047]所述的连接子为抗体药物偶联物领域常规的连接子，如可裂解连接子或不可裂解连接子。
[0048]在一些实施方案中，所述的连接子为如下任一结构：
[0049][0050][0051][0052][0053][0054][0055][0056][0057][0058][0059]其中，1位与所述的离去基团相连，2位与所述的D相连。
[0060]在一些实施方案中，所述的离去基团为甲砜基。
[0061]本专利技术还提供了一种药物连接子偶联物，其为如下任一结构：
[0062][0063][0064][0065]。
[0066]本专利技术还提供了一种如式III所示的抗体药物偶联物；
[0067][0068]其中，Tb为抗体或其抗原结合片段；
[0069]q为0
‑
20的整数或小数，但不为0；
[0070]L为连接子；
[0071]D为上述的海鞘素类化合物失去氢原子形成的基团；所述的氢原子为片段中羟基上的氢原子。
[0072]在一些实施方案中，所述的抗体或其抗原结合片段为Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、dAb、互补决定区片段、单链抗体（例如，scFv)、非人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、全人抗体、前抗（Probody）、双特异性抗体或多特异性抗体。
[0073]在一些实施方案中，所述的Tb为具有内吞活性的抗体或其抗原结合片段。
[0074]在一些实施方案中，所述的Tb为具有结合肿瘤细胞表面抗原活性的抗体或其抗原结合片段。
[0075]在一些实施方案中，所述的Tb为抗B7H3抗体或其抗原结合片段、抗Trop
‑
2抗体或者其抗原结合片段或抗Her 2抗体或其抗原结合片段。
[0076]在一些实施方案中，所述的Tb为抗B7H3抗体或其抗原结合片段，例如1D1
‑
01抗体、2E3
‑
02抗体、enoblituzumab、mirzotamab、omburtamab或其抗原结合片段；
[0077]所述1D1
‑
01抗体如WO2022170971A1第194页记载；
[0078]所述2E3
‑
02抗体如WO2022170971A1第194页记载。
[0079]在一些实施方案中，所述的Tb为抗B7H3的2E3
‑
02抗体，所述2E3
‑
02抗体如WO2022170971A1第194页记载。
[0080]在一些实施方案中，q选自1
‑
12之间的任意整数，较佳地，q选自1
‑
8之间的任意整数。
[0081]在一些实施方案中，q选自2
‑
8之间的任意整数或小数。
[0082]在一些实施方案中，q选自2、4、6和8。
[0083]在一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种海鞘素类化合物或其药学上可接受的盐；所述的海鞘素类化合物为如下任一结构：。2.一种如式II所示的药物连接子偶联物；其中，L
’
为连接子前体；D为如权利要求1所述的海鞘素类化合物失去氢原子形成的基团；所述的氢原子为片段中羟基上的氢原子；所述的连接子前体由连接子和离去基团组成，其与抗体连接后形成连接子。3.如权利要求2所述的如式II所示的药物连接子偶联物，其特征在于，其满足以下条件中的1个或2个：（1）所述的连接子为如下任一结构：
其中，1位与所述的离去基团相连，2位与所述的D相连；（2）所述的离去基团为甲砜基。4.一种药物连接子偶联物，其为如下任一结构：
。5.一种如式III所示的抗体药物偶联物；其中，Tb为抗体或其抗原结合片段；q为0
‑
20的整数或小数，但不为0；L为连接子；D为如权利要求1所述的海鞘素类化合物失去氢原子形成的基团；所述的氢原子为片段
中羟基上的氢原子。6.如权利要求5所述的如式III所示的抗体药物偶联物，其特征在于，其满足以下条件中的1个或2个：（1）所述的Tb为抗B7H3抗体或其抗原结合片段，抗Trop
‑
2抗体或其抗原结合片段或者抗Her 2抗体或其抗原结合片段；（2）所述的连接子为如下任一结构：...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡家强，肖亮，宋帅，薛彤彤，
申请(专利权)人：苏州宜联生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：