卤代苯甲酸衍生物及其制备制造技术

本发明专利技术涉及如下结构式的新型卤代苯甲酸衍生物：（式略）式中Ｒ是氯原子、氨基或羟基基团；Ｘ是氯原子或溴原子；它作为合成抗菌剂是有用的中间体．（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及如下结构式的新型卤代苯甲酸衍生物 式中R是氯原子、氨基或羟基基团，它作为药物合成、特别是抗菌剂的合成，以及其制备是有用的中间体。我们已发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8-位上导入一个氯原子或溴原子获得增强的活性。因此，8-氯或8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-取代的氨基-4-氧-3-喹诺酮羧酸衍生物业已发现是一个有用的抗菌剂。结构式(Ⅰ)的化合物按下述流程合成，式中X是氯原子或溴原子。 3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈(Ⅱ)在酸性或碱性催化剂存在下，在一种溶剂诸如水、甲醇、乙醇、乙酸和它们的混合物中水解成3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸。硫酸、盐酸或氢溴酸和诸如此类是可用的酸性催化剂。氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和诸如此类是可用的碱性催化剂。反应最好是通过腈(Ⅱ)在硫酸[(Ⅳ)的20～50倍的体积]中，在90～100℃温度下加热完成的，接着，置于稀硫酸中。腈和硫酸反应得到酰胺(Ⅲ)，纯化过的或末纯化过的酰胺(Ⅲ)均可以用在以下的步骤中，酰胺(Ⅲ)和稀硫酸如18N的硫酸的混合物回流几个小时得到苯甲酸(Ⅳ)。3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸(Ⅳ)用一种氯化剂诸如亚硫酰氯、磷酰氯、氯化磷和诸如此类的处理，变成3-氯或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯。进行该反应，最好是采用催化量的二甲基甲酰胺。起始化合物(Ⅱ)也是新的，作为例子，从3，4-二氟苯胺根据以下章节和实施例的所述的几个步骤得到 式中X是氯原子或溴原子。下述的实施例将进一步说明本专利技术，而并不是限定本专利技术。实施例1.2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺将1.0克2，3-二氯-4，5-二氟苄腈在2.5毫升浓硫酸的溶液，在90～100℃搅拌30分钟，然后冷却。产物倾入冰水中，并通过过滤收集产生的沉淀，以及从苯中重结晶，得到0.51克无色针状的标题化合物，熔点153°-155℃。对C7H3Cl2F2NO的分析(%)，计算值(实测值)C.37.20(37.24);H，1.34(1.33);N，6.20(6.15)。实施例2.2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸将0.5克2.3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺和2，5毫升的18N硫酸的混合物，在125～135℃搅拌9小时，然后倾入冰水中。静止过夜后，通过过滤收集产生的沉淀，以及从己烷一苯中重结晶，得到0.3克无色棱晶状的标题化合物。对C7H2Cl2F2O0的分析(%)，计算值(实测值)C，37.04(37.23);H，0.89(0.93)。实施例3.2.3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯将9.3克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸和0.013毫升二甲基甲酰胺溶在40毫升亚硫酰氯的溶液回流2.5小时，然后浓缩产生的残留物在氮气氛下蒸馏纯化，得到8.7克淡黄色油状的标题化合物，沸点123～126℃/40毫米汞柱。核磁共振数据NMR(δ，在CDCl3中)，7.89(dd，J＝7.5，9，7Hz)实施例43-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸将9.8克3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈在10毫升浓硫酸中的溶液，在100℃搅拌35分钟，冷却后，在反应混合物中加入50毫升18N硫酸和10毫升水。该反应混合物在100℃搅拌4小时，然后倾入300毫升冰水中。通过过滤收集产生的沉淀，用水充分洗涤，并从二氯甲烷-正-己烷中重结晶，得到9.24克标题化合物，为无色棱晶，熔点137.5-139.5℃。对C7H2BrClF2O2的分析(%)，计算值(实测值)C，30.97，(30.96);H，0.74(0.71)。实施例53-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯将9.0克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸在33毫升的亚硫酰氯的溶液回流2.5小时，然后浓缩。产生的残留物通过蒸馏纯化，得到8.8克标题化合物，熔点109℃/22毫米汞柱。核磁共振数据NMR(δ，在CDCl3中)，7.93(d，J＝7.5，9.7Hz)。在实施例1和4中的起始物质通过以下方法合成。参考实施例1N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺在28.2克3，4-二氟苯胺中慢慢滴加30毫升乙酐。让其静置30分钟后，反应混合物倾入100毫升冰水中。通过过滤收集产生的沉淀并用水充分洗涤，得到34.7克标题化合物，为无色针状，熔点127-127.5℃。对C8H7F2NO的分析(%)，计算值，(实测值)C，56.14(56.15);H，4.12(4.06);N，8.18(8.00)。参考实施例24，5-二氟-2-硝基苯胺向48克N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺在140毫升浓硫酸的溶液，用冰-盐浴冷却至-1-3℃下，于50分钟滴加入56毫升比重为1.42的浓硝酸。在3-16℃搅拌1.5小时后，反应混合物倾入560毫升冰水中。产生的沉淀通过过滤收集，并用冰凉的水充分洗涤，得到55.3克N-(4.5-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺。70克N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)乙酰胺在110毫升浓盐酸和440毫升乙醇的溶液中回流二小时。反应混合物倾入1.5升冰水中，产生的沉淀通过过滤收集，并用冰凉的水充分洗涤，得到53.2克标题化合物，为黄色棱晶，熔点109-109.5℃。对C6H4F2N2O2的分析(%)，计算值(实测值)C，41.39(41.29);H2.32(2.31);N，16.09(15.96)。参考实施例32-氯-3，4-二氟-6-硝基苯胺向20克4，5-二氟-2-硝基苯胺在200毫升乙酸的溶液于13°-15℃鼓泡通入氯气45分钟。反应混合物倾入500毫升冰水中并用二氯甲烷萃取。有机层用6%碳酸钠溶液和水接连洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物用硅胶色谱通过二氯甲烷-正-己烷(1∶4)洗提净化，并进一步从己烷中重结晶得到2.91克标题化合物，为黄色针状，熔点86-88℃。对CHCl FNO的分析(%)计算值(实测值)C，34.56(34.58);H，1.45(1.37);N，13.43(13.41)参考实施例42-3-二氯-4，5-二氟硝基苯向2.2克无水氯化铜和2.63克2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯胺在20毫升无水乙腈的混合物于46°-55℃在9分钟里滴加2.0克亚硝酸叔丁酯。在同样的温度搅拌13分钟后，将反应混合物倾入冰凉的20毫升10%稀盐酸中，并用苯萃取。有机层用稀盐酸和水接连洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。产生的残留物用硅胶色谱通过二氯甲烷-正-己烷(1∶5)洗提纯化，得到2.47克标题化合物，为黄色油。磁核共振数据NMR(δ在CDCl3中)，7.75(dd，J＝7.0，8.8HZ)参考实施例52，3-二氯-4，5-二氟苯胺向1.9克铁粉在3毫升水中的悬浮液，在强烈搅拌下，于50-60℃慢慢加入0.4毫升浓盐酸。在混合入7毫升乙醇后，将2.47克2，3-二氯-4，5-二氟硝基苯在3毫升乙醇的混合物于54℃-66℃，在20分钟内滴加入悬浮液中。在同样的温度搅拌4小时后，热的反应混合物和苯混合后过滤，不溶解的物料用5毫升热的乙醇和20毫升苯接连洗涤。过滤液和洗液合并以及和冰水混合。收集产生的有机层，用水洗涤、用无水硫酸钠干燥然后浓缩。所得的残留物通过硅胶色谱用二氯甲烷-正-己烷(1∶3)洗提纯化，得到0.89克标题化合物，为无色针状，熔点94-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其特征在于式中Ｒ是氯原子、氨基或羟基基团；Ｘ是氯或溴原子。

【技术特征摘要】
JP 1986-12-1 286523/86;JP 1986-1-20 9648/861.一种结构式(Ⅰ)的化合物其特征在于式中R是氯原子、氨基或羟基基团；X是氯或溴原子。2.一种制备2.3-二氯-4，5-二氟苯甲酸或3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸的方法，特征在于该方法包括水解2，3-二氯-4，5-二氟苄腈或3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈。3.一种制备2.3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺或3-溴-2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：入仓勉，铃江清吾，材山哲，平井敬二，石崎孝义，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]