组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及包含式(I)的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂或其药学上可接受的盐和抗雄激素药的组合疗法，其任选地与另外的抗癌剂进一步组合，以及相关的治疗方法、药物组合物及其用途。物及其用途。物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法
[0001]专利技术背景


[0002]本专利技术涉及可用于治疗癌症的组合疗法。具体地，本专利技术涉及包含式(I)的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)抑制剂或其药学上可接受的盐和抗雄激素药的组合疗法，其任选地与另外的抗癌剂进一步组合。本专利技术还涉及相关的治疗方法、药物组合物和制药用途。
[0003]相关技术的描述
[0004]雄激素受体(AR)是一种雄激素刺激的转录因子，已知其在促进某些癌症中发挥作用，包括前列腺癌、某些乳腺癌、某些肺癌、肝细胞癌和唾液腺肿瘤以及其他癌症的发展和进展。睾酮和其他雄性性激素(统称为雄激素)可以通过结合和激活雄激素受体来促进前列腺癌细胞的生长。晚期前列腺癌的初始治疗可包括减少身体(主要是在睾丸中)产生的雄激素量。这可以通过手术切除双侧睾丸(双侧睾丸切除术)或者通过使用激素剥夺疗法(如促黄体素释放素(LHRH)激动剂或拮抗剂药物)来实现，其会降低睾酮的自然产生(有时称为“化学睾丸切除术”)。然而，已知随着时间的推移，对这些激素剥夺疗法会产生耐药性，导致一种侵袭性形式的前列腺癌，称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，或激素难治性前列腺癌。这种耐药性被认为与雄激素受体的扩增和/或过度表达有关。一旦处于这种状态，尽管睾酮产生降低到非常低(即去势后)的水平，但前列腺癌通常继续生长。可根据前列腺特异性抗原(PSA)水平的升高或者影像学检查或临床症状证明的记录的疾病进展来确定去势抵抗性前列腺癌的进展。
[0005]抗雄激素药被认为通过许多不同的机制抑制雄激素活性。批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素药的一个实例是醋酸阿比特龙(以Zytiga
TM
销售)，其是一种类固醇CY17A1抑制剂。一类具体的抗雄激素药是雄激素受体抑制剂，也称为雄激素受体拮抗剂，其被认为与内源性配体(雄激素)竞争雄激素受体。当拮抗剂与雄激素受体结合时，它被认为会诱导受体本身的构象变化，从而阻碍关键雄激素调节基因的转录，从而抑制雄激素本身(如睾酮和双氢睾酮)的生物学效应。恩杂鲁胺(以进行销售)是一种被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的非甾体雄激素受体抑制剂。然而，尽管用抗雄激素药治疗，对于一些个体，他们的癌症会复发或个体可能产生治疗耐药性。迄今为止，这种耐药性背后的机制尚未被完全了解。
[0006]周期蛋白依赖性激酶(CDK)和相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是重要的细胞酶，其在调节细胞分裂和增殖中发挥重要功能。据报道，CDK 1
‑
4、6、10、11在细胞周期进程中发挥直接作用，而CDK 3、5和7
‑
9可能发挥间接作用(例如，通过激活其他CDK、调节转录或神经元功能)。所述CDK催化单元通过与称为细胞周期蛋白的调节亚基结合而被激活，随后被磷酸化。细胞周期蛋白可分为四大类(G1、G1/S、S和M细胞周期蛋白)，其表达水平在细胞周期的不同点有所不同。细胞周期蛋白B/CDK1、细胞周期蛋白A/CDK2、细胞周期蛋白E/CDK2、细胞周期蛋白D/CDK4、细胞周期蛋白D/CDK6，和可能的其他heterodynes是细胞周期进程的重要调节因子。
[0007]组合靶向疗法已经成为增强单一药剂抗肿瘤活性和对抗获得性癌症耐药性的有前景的策略(A1
‑
Lazikani等人，Combinatorial drug therapy for cancer in the post
‑
genomic era，Nat.Biotechnol.(2012)，30：679
‑
92)。CDK抑制剂在临床上的单一药剂活性普遍令人失望。因此，流行的证据支持将CDK抑制剂与另一抗癌剂组合以最大化靶向治疗抗肿瘤功效的临床方法(Dickson和Schwartz，Development of cell
‑
cycle inhibitors for cancer therapy，Curr.Oncol.(2009)，16：36
‑
43)。
[0008]CDK4/6抑制剂，包括帕博西尼、瑞博西尼(ribociclib)和阿贝西利(abemaciclib)，已被批准用于与内分泌疗法组合治疗激素受体(HR)
‑
阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)
‑
阴性(HR+/HER2
‑
)晚期或转移性乳腺癌，这是基于与仅用内分泌疗法治疗的患者相比在延长PFS方面的增强功效(Serra等人，Palbociclib in metastatic breast cancer：current evidence and real
‑
life data，Drugs Context.(2019)，8：212579)。CDK4/6抑制加上雌激素受体(ER)阻断显示出在体外引发针对HR+/HER2
‑
乳腺癌细胞的加和的抗增殖作用(Finn等人，PD 0332991，a selective cyclin D kinase 4/6inhibitor，preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor
‑
positive human breast cancer cell lines in vitro，Breast Cancer Res.(2009)，11：R77)。
[0009]雌激素受体(ER)正向调节细胞周期蛋白D1(CDK4的激活亚基)的表达，从而驱动细胞周期进入(Foster&Wimalasena，Estrogen regulates activity of cyclin
‑
dependent kinases and retinoblastoma protein phosphorylation in breast cancer cells，Mol.Endocrinol.(1996)，10：488
‑
98)。基于此，普遍的观点是，组合益处可至少部分归因于CDK4/6和ER抑制剂对乳腺癌细胞中细胞周期蛋白D
‑
CDK4/6复合物的汇聚(convergent)抑制作用(VanArsdale等人，Molecular Pathways：Targeting the Cyclin D
‑
CDK4/6Axis for Cancer Treatment，Clin.Cancer Res.(2015)，21：2905
‑
10)。虽然CDK4/6抑制剂在HR
‑
阳性、HER2
‑
阴性的晚期或转移性乳腺癌中显示出显著的临床疗效，但与靶向其他激酶的药物一样，它们的作用可能会随着时间的推移受到原发性或获得性耐药性发展的限制。
[0010]许多癌基因(除了ER之外)可以促进细胞周期蛋白D1的表达并激活CDK4，这取决于细胞环境(Choi&An本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗需要其的个体的癌症的方法，其包括向所述个体给药：(a)一定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是H、F或Cl；R2是C1‑
C4烷基，其中所述C1‑
C4烷基任选地被R5取代；R3是H或C1‑
C4烷基，其中所述C1‑
C4烷基任选地被R6取代；R4是H或F；并且R5和R6各自独立地是OH、F或C1‑
C2烷氧基；和(b)一定量的抗雄激素药；其中(a)和(b)的量一起有效治疗癌症。2.权利要求l的方法，其中所述式(I)的化合物是1，5
‑
脱水
‑3‑
({5
‑
氯
‑4‑
[4
‑
氟
‑2‑
(2
‑
羟基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(丙
‑2‑
基)
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑6‑
基]嘧啶
‑2‑
基}氨基)
‑
2，3
‑
二脱氧
‑
D
‑
苏式
‑
戊糖醇，或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的方法，其中所述抗雄激素药选自恩杂鲁胺、N
‑
去甲基恩杂鲁胺、达罗鲁胺、阿帕鲁胺和阿比特龙，或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。4.权利要求3的方法，其中所述抗雄激素药是恩杂鲁胺或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、宫颈癌、子宫癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、食管癌、头颈癌、睾丸癌、肾上腺癌、皮肤癌、脑癌、肉瘤和淋巴瘤。6.权利要求5的方法，其中所述癌症是前列腺癌。7.权利要求6的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌(mPC)。8.权利要求6的方法，其中所述前列腺癌是非转移性前列腺癌(nmPC)。9.权利要求6
‑
8中任一项的方法，其中所述前列腺癌对恩杂鲁胺或阿比特龙具有耐药性。10.权利要求1至9中任一项的方法，其进一步包括向所述个体给药：(c)一定量的另外的抗癌剂；其中(a)、(b)和(c...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：