非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途制造技术

本申请公开了一种非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途。非诺洛芬能够特异性地与金黄色葡萄球菌的SaeRS双组分系统的反应调控因子SaeR的DNA结合域连接，从而抑制反应调控因子SaeR与下游毒力因子的SaeR结合序列结合，减少下游毒力因子的转录表达，有效减弱金黄色葡萄球菌的毒力；不会直接影响金黄色葡萄球菌的生长，使得金黄色葡萄球菌不会对非诺洛芬产生耐药性，相比于传统抗生素治疗，不会由于耐药性影响治疗效果；非诺洛芬生物相容性好，药物安全性高，药物相关特性和副作用明确，因此具有极高的实用性。高的实用性。高的实用性。

【技术实现步骤摘要】
非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途


[0001]本申请属于医药
，具体涉及一种非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途。

技术介绍

[0002]骨与关节的植入物感染(IAI)是骨科手术的难治性并发症，由于其病程较长，治疗复杂，目前在临床上对医生来说仍然是一个巨大的挑战。由于IAI异物感染的性质，一旦慢性化则导致抗生素治疗无效、长期住院、多次手术、功能丧失甚至死亡。骨植入物的广泛应用在一定程度上也增加了骨科手术的感染率，骨内植物感染如不及时治疗，轻则创面流脓、肢体变形，严重者会引起骨髓炎甚至有截肢风险。
[0003]金黄色葡萄球菌是引起植入物感染最常见的病原体。尽管围手术期抗生素使用和无菌技术在不断改进，但每年骨科感染手术需求不断增加，感染发病率也在持续上升。
[0004]目前临床上用于治疗骨科内植物感染的方法主要是大剂量联合抗生素治疗并结合手术去除感染组织和植入物。但近年来快速发展的细菌耐药性已为医学界广泛关注，尤其是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)以及MRSA中对万古霉素敏感性下降的万古霉素中介金葡菌(VISA)和万古霉素耐药金葡菌(VRSA)等，使感染性疾病的治疗和控制面临着严峻的挑战。此外，由于植入物的存在，金黄色葡萄球菌会在植入物表面形成生物膜，降低抗生素对于感染的疗效，导致感染迁延不愈，最终发展成为慢性长期感染。而手术清创治疗内植物感染则会让病人经受二次甚至多次手术，增加病人发生术后并发症的风险以及经济负担。r/>
技术实现思路

[0005]本申请的目的在于提供一种非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途。通过特异性地结合反应调控因子SaeR，抑制金葡菌毒力因子表达，解决骨关节植入物感染所面临的金葡生物膜形成造成感染长期慢性化及抗生素大量使用耐药性产生的严峻挑战。
[0006]为实现上述目的，本申请提供了一种非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途。
[0007]在一个或多个实施方式中，所述感染为金黄色葡萄球菌感染。
[0008]在一个或多个实施方式中，金黄色葡萄球菌不会对非诺洛芬产生耐药性。
[0009]在一个或多个实施方式中，所述植入物为骨或关节植入物。
[0010]在一个或多个实施方式中，所述药物为注射药物或口服药物。
[0011]区别于现有技术，本申请的有益效果是：
[0012]1、非诺洛芬能够特异性地与金黄色葡萄球菌的SaeRS双组分系统的反应调控因子SaeR的DNA结合域连接，从而抑制反应调控因子SaeR与SaeR结合序列结合，从而减少下游毒
力因子的转录表达，有效减弱金黄色葡萄球菌的毒力；
[0013]2、非诺洛芬不会直接影响金黄色葡萄球菌的生长，使得金黄色葡萄球菌不会对非诺洛芬产生耐药性，相比于传统抗生素治疗，不会由于耐药性影响治疗效果；
[0014]3、非诺洛芬通过抑制saeR减弱金黄色葡萄球菌的毒力，来减弱细菌毒力介导的免疫逃逸作用，从而让宿主免疫细胞能够更加容易清除细菌，而非直接的杀菌作用，因此相比于传统抗生素治疗，不会产生明显的耐药性；
[0015]4、非诺洛芬具有较好的生物相容性，药物安全性高，药物相关特性和副作用明确，因此具有极高的实用性；
[0016]5、非诺洛芬作为药物治疗，可以减少抗生素使用的剂量，也可以作为内植物感染治疗的辅助用药。
附图说明
[0017]图1是反应调控因子SaeR的DNA结合域与SaeR结合序列结合示意图；
[0018]图2是本申请实施例1中质粒pRN12
‑
P1
‑
GFP和pRN12
‑
Phla
‑
GFP的结构示意图；
[0019]图3是本申请实施例1中筛选出的3种非甾体类抗炎药抑制SaeR蛋白转录激活的效率实验图；
[0020]图4是非诺洛芬的分子结构示意图；
[0021]图5是本申请实施例2中非诺洛芬对金葡菌毒力相关因子表达的抑制效果图；
[0022]图6是本申请实施例2中非诺洛芬对金葡菌双组分系统基因的表达的影响效果图；
[0023]图7是本申请实施例3中各组菌株的荧光表达表征分析图；
[0024]图8是本申请实施例4中非诺洛芬与SaeR蛋白的表面等离子体共振实验图；
[0025]图9是本申请实施例5的凝胶迁移电泳实验图；
[0026]图10是本申请实施例6中非诺洛芬对MC3T3细胞增殖的影响图；
[0027]图11是本申请实施例6中非诺洛芬处理后MC3T3细胞的染色图；
[0028]图12是本申请实施例6中非诺洛芬对金葡菌生长影响图；
[0029]图13是本申请实施例6中非诺洛芬对金葡菌毒性影响图；
[0030]图14是本申请实施例7中非诺洛芬对金葡菌内化影响图；
[0031]图15是本申请实施例8中非诺洛芬对金葡菌生物膜形成的影响图；
[0032]图16是本申请实施例9中小鼠膝关节扫描电镜图；
[0033]图17是本申请实施例9中小鼠的X光和micro
‑
CT图；
[0034]图18是本申请实施例9中小鼠体内CFU计数图；
[0035]图19是本申请实施例10中小鼠种植体表面生物膜的扫描电镜图；
[0036]图20是本申请实施例10中小鼠种植体和种植体周围软组织的CFU计数图；
[0037]图21是本申请实施例11中的临床菌株生物膜图；
[0038]图22是本申请实施例11中非诺洛芬对临床菌株Hla基因表达的抑制效果图；
[0039]图23是本申请实施例11中非诺洛芬对临床菌株溶血能力的抑制效果图；
[0040]图24是本申请实施例12中实验组相对于对照组saeP基因和Hla基因的日表达差异倍数图；
[0041]图25是本申请实施例13中小鼠的肝肾功能检测图；
[0042]图26是本申请实施例13中小鼠的内脏器官HE染色图。
具体实施方式
[0043]以下将结合各实施方式对本申请进行详细描述。但该等实施方式并不限制本申请，本领域的普通技术人员根据该等实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本申请的保护范围内。
[0044]如
技术介绍
，金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)是引起骨与关节植入物感染最常见的病原体。采用抗生素对植入物感染进行治疗时，由于细菌耐药性的快速发展，影响了抗生素的疗效。特别是，由于植入物的存在，金黄色葡萄球菌会在植入物表面形成生物膜，进一步影响了抗生素的疗效，导致感染迁延不愈，最终发展成为慢性长期感染。
[0045]为了解决传统抗生素对植入物感染治疗中存在的问题，申请人针对金黄色葡萄球菌的毒力调节原理，基于系统生物学的网络药理学方法，发现非甾体类抗炎药非诺洛芬及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种非诺洛芬及其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防植入物感染的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述感染为金黄色葡萄球菌感染。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈灏，蒋峰，
申请(专利权)人：上海市第六人民医院，
类型：发明
国别省市：