用于治疗多发性骨髓瘤的方法技术

本发明专利技术描述了使用GPRC5DxCD3双特异性抗体治疗血液恶性肿瘤的方法。该血液恶性肿瘤可以是复发性或难治性多发性骨髓瘤，并且该GPRC5DxCD3双特异性抗体可以是塔奎妥单抗。GPRC5DxCD3双特异性抗体可以是塔奎妥单抗。GPRC5DxCD3双特异性抗体可以是塔奎妥单抗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗多发性骨髓瘤的方法
[0001]序列表
[0002]本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2021年8月3日，命名为“序列表065768_89US4txt”，并且大小为26.8千字节。


[0003]公开了使用GPRC5DxCD3双特异性抗体治疗血液恶性肿瘤，特别是复发性或难治性多发性骨髓瘤的方法。

技术介绍

[0004]G蛋白偶联受体C5家族亚型D(GPRC5D)是2001年首次鉴定出的孤儿非典C类GPCR(
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Osborne等人，Biochim Biophys Acta.,1518(3):237
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248,2001)。GPRC5D及其他5族GPCR通常具有C类受体的较短氨基端结构域，并因此预测在构象上类似于A类受体。在这点上，它们是独特的，与C类GPCR具有序列同源性，并且预测结构拓扑学与A类受体相当。GPRC5D活化的功能结果尚未描述，并且配体仍然未知。其基因具有三个外显子并且位于人的染色体12p13.3上。GPRC5D受体在不同物种间高度保守并且与食蟹猴GPRC5D共享92％的同一性。
[0005]GPRC5D mRNA主要表达于MM患者的所有恶性浆细胞中(Atamaniuk J A等人，Eur J Clin Invest,42(9)953
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960；2012；Frigyesi
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blood和Cohen等人，Hematology 18(6):348
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35；2013)。GPRC5D的表达在患者间有差异并且与浆细胞负荷和遗传畸变如Rb
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1缺失密切相关(Atamaniuk J A等人，Eur J Clin Invest,42(9)953
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960；2012)。
[0006]多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液恶性肿瘤，并且占所有癌症死亡的2％。MM是一种异质性疾病，并且主要由染色体易位引起，尤其是t(11；14)、t(4；14)、t(8；14)、del(13)、del(17)(Drach等人，Blood.1998；92(3):802
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809；Gertz等人，Blood.2005；106(8).2837
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2840；Facon等人，Blood.2001；第97卷第6期：第1566
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1571页)。因为骨髓浸润、骨破坏、肾衰竭、免疫缺陷以及癌症诊断的心理负担，所以受MM影响的患者可能经历各种疾病相关症状。基于在2009年和2015年之间诊断患有MM的人，MM的5年相对存活率为大约51％。这突出了MM是难以治疗的疾病，其中目前没有足够的治愈选择。
[0007]复发性和难治性MM构成特定的未满足的医疗需求。患有复发性和难治性疾病的患者被定义为实现次要应答或更好应答然后在治疗时进展或在其最后一次治疗的60天内经历进展的那些患者。在接受免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂两者之后进展的患者的选择有限。先前曾接受大量治疗的患者常常出现免疫系统受损，这可能导致自先前治疗后持续存在的其他疾病病症，诸如机会性感染和毒性(例如，骨髓抑制、周围神经病变、深部静脉血栓症)。此外，患有晚期MM的患者常常是老年人并且易受严重的治疗引发的不良事件(TEAE)的影响，并且继续暴露于这些疗法。在标准可用疗法(诸如蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体)已经用完后，就没有标准疗法了。塞利尼索、BLENREP(贝兰他单抗莫福汀
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blmf)、最近批准的与地塞米松组合施用的Melfufen(美法仑氟灭酰胺)以及最近批准的Ide
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cel(idecabtagene viceleucel，以前称为bb2121)在美国被许可用于这种高度难治性疾病背景。这些患者的其他选择是进入临床试验，或者是可以用先前治疗方案给他们提供再治疗(如果用于再治疗的毒性情况允许的话)。但是通常情况下，如果没有其他治疗选择，则只能向他们提供姑息治疗以改善疾病相关症状。在干细胞移植通常不是可行选择的老年人群体中，以及在已耗竭所有可用疗法的患有顽固性疾病的患者中，中值总体生存期仅为8至9个月(Kumar等人，Leukemia,2012,26:149
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157；Usmani等人，Oncolgist,2016,21:1355
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1361)。对于患有对通常施用的蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物难治的疾病的患者，中值总体生存期降低至仅5个月(Usmani等人，2016)。
[0008]因此，仍然存在开发用于MM患者的治疗选择的未满足的医学需要，特别是对于用先前的抗癌治疗剂进行的治疗复发或难治的那些。

技术实现思路

[0009]在一个一般方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤诸如多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的GPRC5DxCD3双特异性抗体或其抗原结合片段，其中该受试者对于用先前的抗癌疗法进行的治疗复发或难治。
[0010]在本申请方法的一个实施方案中，该GPRC5DxCD3双特异性抗体或其抗原结合片段包含GPRC5D结合结构域和CD3结合结构域，该GPRC5D结合结构域包含SEQ ID NO:4的HCDR1、SEQ ID NO:5的HCDR2、SEQ ID NO:6的HCDR3、SEQ ID NO:7的LCDR1、SEQ ID NO:8的LCDR2和SEQ ID NO:9的LCDR3，并且该CD3结合结构域包含SEQ ID NO:14的HCDR1、SEQ ID NO:15的HCDR2、SEQ ID NO:16的HCDR3、SEQ ID NO:17的LCDR1、SEQ ID NO:18的LCDR2和SEQ ID NO:19的LCDR3。
[0011]在本申请方法的另一个实施方案中，该GPRC5D结合结构域包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链可变区(VH)和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链可变区(VL)，并且该CD3结合结构域包含具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VH和具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VL。
[0012]在本申请方法的另一个实施方案中，该GPRC5DxCD3双特异性抗体是IgG4同种型，并且包含第一重链(HC1)中第405位处的苯丙氨酸和第409位处的精氨酸，以及第二重链(HC2)中第405位处的亮氨酸和第409位处的赖氨酸。
[0013]在本申请方法的另一个实施方案中，该GPRC5DxCD3双特异性抗体还包含HC1和HC2两者中第228位处的脯氨酸、第234位处的丙氨酸和第235位处的丙氨酸。
[0014]在本申请方法的另一个实施方案中，该GPRC5DxCD3双特异性抗体包含具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的HC1、具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的第一轻链(LC1)、具有SEQ ID NO:22的氨基酸序本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的血液恶性肿瘤、优选地多发性骨髓瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的GPRC5DxCD3双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗进行的治疗复发或难治。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体以约0.2μg/kg至约2400μg/kg的剂量静脉内或皮下施用。3.根据权利要求2所述的方法，包括：(1)以0.5μg/kg至10μg/kg，诸如0.5μg/kg、1.0μg/kg、1.5μg/kg、2.25μg/kg、2.5μg/kg、2.75μg/kg、3.0μg/kg、3.25μg/kg、3.38μg/kg、3.5μg/kg、3.75μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg或介于它们之间的任何值的第一引发剂量，优选地每2至4天一次，向所述受试者静脉内或皮下施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，以及(2)随后以高于所述第一引发剂量的治疗剂量，优选地每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次或每周两次，向所述受试者皮下施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，所述治疗剂量在1.5μg/kg至2400μg/kg或1.5μg/kg至1000μg/kg的范围内，诸如1.5μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、30μg/kg、45μg/kg、100μg/kg、135μg/kg、200μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、405μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1000μg/kg、1200μg/kg、1600μg/kg、2000μg/kg、2400μg/kg或介于它们之间的任何值，任选地，所述方法还包括以高于所述第一引发剂量但低于所述治疗剂量的一个或多个附加引发剂量向所述受试者皮下施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述一个或多个附加引发剂量在所述第一引发剂量之后但在所述治疗剂量的所述施用之前施用。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体以约0.2μg/kg至约500μg/kg、优选地约1μg/kg至约300μg/kg、最优WO 2022/058445A1选地约10μg/kg至约200μg/kg，诸如约10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、110μg/kg、120μg/kg、130μg/kg、140μg/kg、150μg/kg、160μg/kg、170μg/kg、180μg/kg、190μg/kg、200μg/kg或介于它们之间的任何值的剂量，优选地每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次或每周两次静脉内施用。5.根据权利要求4所述的方法，包括：(1)以0.5μg/kg至5μg/kg，诸如0.5μg/kg、1.0μg/kg、1.5μg/kg、2.25μg/kg、2.5μg/kg、2.75μg/kg、3.0μg/kg、3.25μg/kg、3.38μg/kg、3.5μg/kg、3.75μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg或介于它们之间的任何值的第一引发剂量，优选地每2至4天一次，向所述受试者静脉内施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，以及(2)随后以高于所述第一引发剂量的治疗剂量，优选地每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次或每周两次，向所述受试者静脉内施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，所述治疗剂量在1.5μg/kg至200μg/kg的范围内，诸如1.5μg/kg、2.25μg/kg、3.38μg/kg、5μg/kg、7.5μg/kg、11.25μg/kg、20μg/kg、40μg/kg、60μg/kg、80μg/kg、100μ
g/kg、120μg/kg、140μg/kg、160μg/kg、180μg/kg、200μg/kg或介于它们之间的任何值，任选地，所述方法还包括以高于所述第一引发剂量但低于所述治疗剂量的一个或多个附加引发剂量向所述受试者静脉内施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，其中所述一个或多个附加引发剂量在所述第一引发剂量之后但在所述治疗剂量的所述施用之前施用。6.根据权利要求2所述的方法，其中所述GPRC5DxCD3双特异性抗体以约0.5μg/kg至约2400μg/kg、或约1μg/kg至约2400μg/kg、或约10μg/kg至约2400μg/kg，诸如约10μg/kg、50μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、1200μg/kg、1600μg/kg、2000μg/kg、2400μg/kg或介于它们之间的任WO 2022/058445A1何值的剂量，优选地每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次或每周两次皮下施用。7.根据权利要求6所述的方法，包括：(1)以0.3μg/kg至400μg/kg的一个或多个引发剂量，优选地每2至4天一次，向所述受试者施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体，以及(2)随后以高于所述引发剂量的治疗剂量，诸如1μg/kg至2400μg/kg，优选地每月一次、每三周一次、每两周一次、每周一次或每周两次，向所述受试者施用所述GPRC5DxCD3双特异性抗体。8.一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤的方法，包括每周一次或每两周一次向所述受试者皮下施用405μg/kg的GPRC5DxCD3双特异性抗体或其抗原结合片段，其中所述受试者对于用先前的抗癌治疗进行的治疗复发或难治，优选地，所述405μg/kg的GPRC5DxCD3双特异性抗体或其抗原结合片段的初始施用发生在向所述受试者施用一个或多个引发剂量的所述抗体或其抗原结合片段之后，诸如在每周一次或每两周一次皮下施用10μg/kg、60μg/kg和300μg/kg的一个...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：