用于治疗骨髓增生性病症的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗骨髓增生性病症的方法。部分地，本公开内容涉及用于治疗、预防骨髓增生性病症(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化症)或骨髓增生性病症的一种或多种并发症或降低其严重性的方法。本公开内容还涉及用于治疗、预防Janus激酶相关病症或Janus激酶相关病症的一种或多种并发症或降低其严重性的方法。在某些方面，本公开内容提供了TβRII拮抗剂，用于治疗、预防骨髓增生性病症(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化症)或Janus激酶相关病症或骨髓增生性病症或Janus激酶相关病症的一种或多种并发症，或降低其严重性。或降低其严重性。或降低其严重性。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗骨髓增生性病症的方法
[0001]本申请是申请日为2016年8月4日的中国专利申请201680057745.9“用于治疗骨髓增生性病症的方法”的分案申请。
[0002]相关申请本申请要求2015年8月4日提交的美国临时申请号62/201,058和2015年12月4日提交的美国临时申请号62/263,603的优先权。每个前述申请的说明书通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]骨髓增生性病症(MPD)或肿瘤(MPN)是一组通常以一些或全部血细胞(血小板、白细胞和红细胞)长期增加为特征的病况[Talarico等. (1998) Patient Care 30:37
–
57; Yavorkovsky等. (2001) J Clin Oncol 19:3790
–
3792和Campbell等(2006) N Engl J Med 355:2452
–2‑
466]。该组血液病症包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化症(例如原发性骨髓纤维化症、真性红细胞增多症后的骨髓纤维化症和原发性血小板增多症后的骨髓纤维化症)以及慢性髓细胞样白血病(CML)。PV的特征在于所有3种类型血细胞的生产增加，而ET表现为血小板升高。骨髓纤维化症(MF)是由于红细胞、白细胞和/或血小板的异常生成而在骨髓中形成纤维(瘢痕样)组织的疾病。CML的特征在于骨髓中主要是髓样细胞的增加和不受调节的生长以及这些细胞在外周血中的积聚。
[0004]通常认为MPD是由造血干细胞的转化引起的。事实上，CML现在由其致病分子病变BCR
‑
ABL融合基因定义，其最常见由费城染色体易位(Ph)导致。因此，CML被表征为BCR
‑
ABL阳性(+)骨髓增生性病症。这种确定的分子缺陷的发现导致治疗CML的药物伊马替尼甲磺酸盐(Gleevec; Novartis, Basel, Switzerland)的开发[Druker等. (2001) N Engl J Med 344:1031
–
1037]。
[0005]其它三种骨髓增生性肿瘤(PV、ET和MF)表征为BCR
‑
ABL阴性骨髓增生性病症。最近，有几个研究小组将酪氨酸激酶JAK2的功能获得性突变(JAK2V617F)鉴定为约90％PV患者、约50％ET患者和约50
‑
60％MF患者的主要分子缺陷[Baxter等. (2005) Lancet 365:1054
‑
1061; James等 (2005) Nature 434:1144
‑
1148; Kralovics (2005) N. Engl. J. Med. 352:1770
‑
1790]。有趣的是，最近的研究已经证明，从医院患者收集的血样中有近1％测试为JAK2V617F突变阳性[Xu等. (2007) Blood 109:339
–
342]。这些JAKV617F阳性患者大多数不符合诊断MPD的标准，但以高于JAKV617F阴性患者的比率发展血管疾病，包括血栓形成、冠心病、动脉硬化、脑缺血和脑梗塞。这些数据表明MPD和前MPD病况可能代表比最初预期更深刻的公共健康问题，并进一步强调了JAK2V617F以及其它Janus激酶突变的病理重要性。
[0006]同种异体造血干细胞移植是BCR
‑
ABL阴性MPD的唯一已知疗法[Gupta等. (2012) Blood 120:1367
‑
1379]。然而，干细胞治疗相关的死亡率很高，只有少数患者有资格接受移植。尽管JAK抑制剂的开发和使用代表了显著的治疗进展，但是它们在治疗BCR
‑
ABL阴性MPD中的应用存在明显的限制。特别是，JAK抑制剂似乎可用于减少骨髓纤维化症患者中的脾肿
大；然而，它们对疾病的影响在很大程度上却是姑息性的[Gupta等. (2012) Blood 120:1367
‑
1379]。特别地，JAK抑制剂对疾病的许多表现(并发症)有很少至没有影响，所述表现包括例如血细胞减少症、输血依赖性、加速或急变期(blast phase)疾病和纤维化。此外，JAK抑制剂已显示在一些患者中促进或恶化血小板减少症、贫血症和嗜中性白细胞减少症。
[0007]因此，对于治疗MPD和Janus激酶相关病症的有效疗法存在高度未满足的需求。因此，本公开内容的目的是提供治疗、预防MPD或Janus激酶相关病症或MPD或Janus激酶相关病症的一种或多种并发症，或降低其进展速率和/或严重性的方法。

技术实现思路

[0008]部分地，本公开内容涉及以下发现：TGFβ II型受体(TβRII)拮抗剂(抑制剂)可用于治疗骨髓纤维化症，特别是改善疾病的各种并发症，所述并发症包括例如纤维化、脾肿大和炎性并发症。具体而言，本文提供的数据显示TβRII多肽减少骨髓纤维化症的JAK2V617F模型中的纤维化、脾肿大和炎症。这些数据表明TβRII拮抗剂可用于治疗骨髓纤维化症(例如，原发性骨髓纤维化症、真性红细胞增多症后的骨髓纤维化症、以及原发性血小板减少症后的骨髓纤维化症)以及其它骨髓增生性病症，包括例如真性红细胞增多症和原发性血小板减少症。此外，来自JAK2V617F模型的数据表明可以使用TβRII拮抗剂治疗Janus激酶相关病症，特别是与升高的或组成型Janus激酶活性(例如升高的或组成型JAK2活性)相关的病症。因此，在某些方面，本公开涉及通过向有需要的患者施用有效量的一种或多种TβRII拮抗剂，任选地与用于治疗骨髓增生性病症或Janus激酶相关病症的一种或多种其它支持疗法或活性剂组合，用于治疗、预防骨髓增生性病症(例如骨髓纤维化症、真性红细胞增多症和原发性血小板减少症)或Janus激酶相关病症或骨髓增生性病症的一种或多种并发症(例如纤维化、脾肿大和炎症)或Janus激酶相关病症的一种或多种并发症，或降低其进展速率和/或严重性的组合物和方法。尽管TβRII多肽可以通过除TβRII拮抗作用以外的机制影响骨髓增生性病症和Janus激酶相关病症[例如，TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3中的一种或多种的抑制可能是药剂抑制一系列其它试剂，包括可能TGF
‑
β超家族的其它成员的活性的趋势的指示剂，以及这种集体抑制可能导致对例如骨髓增生性病症和Janus激酶相关病症的所需效应]，但本公开内容仍然证明可以基于TβRII拮抗作用选择所需治疗剂。因此，虽然不希望受限于特定的作用机制，但预计其它TβRII拮抗剂[例如TβRII受体的拮抗剂，一种或多种TβRII
‑
结合配体(例如TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)的拮抗剂，一种或多种TβRII相关I型受体(例如ALK5)的拮抗剂，一种或多种TβRII相关共同受体(β聚糖)的拮抗剂，一种或多种TβRII下游信号传导组分(例如Smads)的拮抗剂或这些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗、预防Janus激酶相关病症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的TβRII拮抗剂。2.一种用于治疗、预防Janus激酶病症或Janus激酶病症的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用：i) TβRII拮抗剂和ii) Janus激酶抑制剂，其中TβRII拮抗剂和Janus激酶抑制剂以有效量施用。3.一种用于治疗、预防Janus激酶相关病症的一种或多种并发症或降低其进展速率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的TβRII拮抗剂。4.权利要求1
‑
3中任一项的方法，其中所述TβRII拮抗剂抑制TGFβ1和TGF...

【专利技术属性】
技术研发人员：R库马，NVSR苏拉加尼，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：