Trim55蛋白用于预防或治疗心肌梗死后心力衰竭的医药用途制造技术

本发明专利技术公开了含三方基序55（Trim55）的用途，具体涉及Trim55蛋白或其活性片段在制备用于预防和/或治疗心肌梗死后心肌细胞凋亡和心力衰竭中的用途，属于生物医药应用领域。通过对动物和细胞进行研究，公开了Trim55蛋白或其活性片段在心肌梗死后心肌细胞凋亡和心力衰竭中的分子机制本发明专利技术。还涉及表达Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞在制备用于预防和/或治疗心肌梗死后心肌细胞凋亡和心力衰竭中的用途。本发明专利技术为心肌梗死后心肌细胞凋亡和心力衰竭的诊断和治疗提供了新的靶点，具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。具有重要的临床意义。

【技术实现步骤摘要】
Trim55蛋白用于预防或治疗心肌梗死后心力衰竭的医药用途


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及含三方基序55（Tripartite motif containing 55，Trim55）的医药用途，具体涉及Trim55蛋白用于预防或治疗心肌梗死后心力衰竭的医药用途。

技术介绍

[0002]心血管疾病是严重危害人类健康的重要疾病之一。《中国心血管健康与疾病研究报告2021》指出，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是患病率最高的疾病。心肌梗死（MI）是冠心病中最严重的疾病类型，自2005年起MI死亡率总体呈快速上升趋势。MI在世界范围内具有较高的发病率和死亡率，严重威胁人类的健康。虽然经皮冠状动脉介入术和溶栓治疗可以挽救患者的生命，但临床试验表明患者的远期预后不良，大多数死亡原因均为心力衰竭（Heart Failure，HF）。研究表明，炎症激活、心肌细胞死亡和成纤维细胞增殖会导致心肌纤维化，从而加剧MI后HF的发生，然而目前MI后HF的关键调控分子及关键机制尚不清楚，缺乏有效的靶向治疗药物。因此，明确MI后HF的发生机制，寻找新的防治靶点具有重要的社会意义和临床意义。
[0003]MI后早期，部分心肌细胞由于缺血坏死导致数量减少，其他心肌细胞在氧化应激、炎症反应等损伤因素的作用下发生凋亡，使心肌细胞进一步减少，导致心功能下降从而发生HF。细胞凋亡是MI后病理过程的中心事件。MI后，心肌细胞缺血缺氧，死亡受体与配体结合或线粒体释放细胞色素C启动凋亡，引起半胱天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族8或9的激活，从而引起级联反应，最终caspase3被激活，执行凋亡程序。研究表明，Bax（Bcl
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2家族中诱导凋亡的成员）的缺失减少了MI期间梗死面积和心脏重塑。因此，通过阐明心脏重塑中的心肌细胞凋亡的分子机制，进行针对性治疗干预，可能是改善心肌梗死后结局的重要研究方向。
[0004]含三方基序55（Trim55）是一种心肌和骨骼肌特异性的E3泛素连接酶，也称为MURF2或RNF29，是Trims家族一员，Trims基序由锌结合结构域、环指结构域、B盒基序和盘绕线圈结构域组成。生理情况下Trim55参与早期肌源纤维形成，其环指B盒结构域与血清反应因子（SRF）的反式激活结构域相互作用从而抑制SRF活性和核定位，参与并影响肌肉细胞的转录；作为小鼠心脏胚胎发育过程中的主要成员，发挥动态调节的作用。既往研究表明，Trim55基因敲除小鼠在糖尿病性心肌病模型中出现了严重的肥大和早发性收缩功能障碍，并表明Trim55是通过泛素化调控心脏PPARα和PPARγ1活性抑制糖尿病后心脏肥大；同时缺乏Trim63和Trim55的小鼠发生心肌和骨骼肌肥大，但Trim55基因敲除小鼠在主动脉缩窄（TAC）引起的心肌肥厚模型中无明显心肌肥大。Trim55表达在慢性心力衰竭模型和心肌缺血再灌注模型中显著增加，并且在心肌缺血再灌注后给予过表达Trim55可以进一步促进心肌细胞凋亡。然而，Trim55在MI后的作用及机制尚不清楚。因此Trim55在MI中的作用及其机制值得深入研究。

技术实现思路

[0005]鉴于现有技术存在的缺陷，本专利技术的专利技术人通过大量实验发现，C57BL/6J小鼠MI后，Trim55基因mRNA和蛋白表达随时间梯度逐渐上升；全身敲除Trim55的小鼠MI后左心室收缩功能显著改善，心肌细胞凋亡和心肌纤维化下降。全身过表达Trim55的小鼠MI后左心室收缩功能显著下降，心肌细胞凋亡和心肌纤维化增加。细胞学研究发现，氯化钴（CoCl2）刺激后Trim55基因mRNA和蛋白表达显著升高，凋亡指标（cleaved caspase3）蛋白表达增加。过表达Trim55会使得CoCl2诱导的心肌细胞凋亡蛋白表达进一步增加，而低表达Trim55会减少CoCl2诱导的心肌细胞凋亡。以上结果表明，Trim55蛋白可以用于预防或治疗MI之后的细胞凋亡加重导致不正常的心室重构而引起的HF。本专利技术基于以上发现而完成。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下。
[0007]本专利技术提供了Trim55蛋白或其活性片段在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。
[0008]进一步地，所述药物组合物包括Trim55蛋白或其活性片段的抑制剂。
[0009]本专利技术还提供了编码Trim55蛋白或其活性片段的核酸分子、表达Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。
[0010]进一步地，所述药物组合物包括编码Trim55蛋白或其活性片段的核酸分子、表达Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞的抑制剂。
[0011]本专利技术还提供了能够抑制Trim55蛋白或其活性片段表达上调或促进Trim55蛋白或其活性片段表达下调的试剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。
[0012]本专利技术还提供了一种预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下一种或多种活性成分：（1）能够抑制Trim55蛋白或其活性片段表达上调的试剂；（2）促进Trim55蛋白或其活性片段表达下调的试剂；（3）编码Trim55蛋白或其活性片段的核酸分子、表达Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞。
[0013]进一步地，所述组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂；所述药物组合物的剂型包括药学上可接受的剂型。
[0014]本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有Trim55蛋白或其活性片段、编码Trim55蛋白或其活性片段的核酸分子、表Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞、或者能够抑制Trim55蛋白或其活性片段表达下调的试剂，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂；所述组合物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。
[0015]本专利技术还提供了检测Trim55蛋白或其活性片段表达水平的试剂在制备用于MI之后心肌细胞过度凋亡的预测和/或治疗效果、预后的评估的试剂盒中的用途。
[0016]本专利技术还提供了一种用于检测MI之后心肌细胞过度凋亡的试剂盒，其特征在于，
所述试剂盒含有检测Trim55蛋白或其活性片段表达水平的试剂。
[0017]在本专利技术中，所述哺乳动物例如可以为大鼠、小鼠、犬、小型猪、猴、人等。
[0018]在本专利技术中，所述Trim55蛋白的活性片段是指具有Trim55蛋白功能的片段，其可以为Trim55蛋白的一部分，也可以为Trim55蛋白的氨基酸序列经过缺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Trim55蛋白或其活性片段在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。2.如权利要求1所述的Trim55蛋白或其活性片段的用途，其特征在于，所述药物组合物包括Trim55蛋白或其活性片段的抑制剂。3.编码Trim55蛋白或其活性片段的核酸分子、表达Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞在制备药物中的用途，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包括编码Trim55蛋白或其活性片段的核酸分子、表达Trim55蛋白或其活性片段的重组载体或重组细胞的抑制剂。5.能够抑制Trim55蛋白或其活性片段表达上调或促进Trim55蛋白或其活性片段表达下调的试剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭。6.一种预防和/或治疗MI之后心肌细胞过度凋亡导致的不正常的心脏重构而引起的心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫承慧，韩雅玲，刘丹，布雨鑫，
申请(专利权)人：中国人民解放军北部战区总医院，
类型：发明
国别省市：