基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽-1的方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，尤其涉及一种基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽

【技术实现步骤摘要】
基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法。

技术介绍

[0002]棕榈酰三肽
‑
1(英文名Pal
‑
Tripeptide
‑
1)由三个氨基酸和一个脂肪酸组成，氨基酸序列为甘氨酸
‑
组氨酸
‑
赖氨酸(GHK)，将棕榈酸经酰化处理后可与GHK的N
‑
端连接而形成目标肽。棕榈酰三肽
‑
1是一种特殊的氨基酸多肽，作用于真皮层，可以使皮肤变得更加紧致，使皱纹变得舒缓，促进皮肤的新陈代谢，刺激细胞的增殖，可以达到去皱美白，对抗衰老，增加肌肤光泽的效果。
[0003]棕榈酰三肽
‑
l的合成方法包括固相多肽合成和液相多肽合成两种方法，但是单纯采用固相法合成棕榈酰三肽
‑
l由于肽序较短，固相载体昂贵，氨基酸用量大，而导致成本较高；液相合成法氨基酸用量小，收率高，但现有的液相合成法后处理工艺复杂，大量使用有机溶剂，成本偏高且不环保。
[0004]CN108218956A公开了一种棕榈酰三肽
‑
1的液相合成方法。对棕榈酰三肽
‑
1分段合成，分别合成了棕榈酰三肽
‑
1序列中的二肽片段H
‑
His
‑
Lys(Z)
‑
OBzl和另外一个片段Pal
‑
Gly
‑
OH，然后这两个片段以活化酯的方法合成了棕榈酰三肽的全保护肽，再通过氢化反应得到终产品棕榈酰三肽
‑
1。在合成Pal
‑
Gly
‑
OH的时候，Pal
‑
OH残留很难定量检测，该片段的合成需要根据另外一个片段合成情况来计算投料量，同时中间体Pal
‑
Gly
‑
ONb活性高不容易保存的问题也导致不容易进行大生产，且最后一步氢化通氢气容易有爆炸的风险，不适合进行大生产。
[0005]CN112409444A和CN114891063A在公开的棕榈酰三肽
‑
1的液相合成中都是先用Boc
‑
Lys(Z)
‑
OH和溴化苄反应，得到Boc
‑
Lys(Z)
‑
OBzl，再脱Boc得到H
‑
Lys(Z)
‑
OBzl；再与Boc
‑
His
‑
OH缩合后再脱Boc，得到H
‑
His
‑
Lys(Z)
‑
OBzl；重复氨基酸偶联步骤，按照肽顺序依次偶联Boc
‑
Gly
‑
OH、Pal
‑
OH，得Pal
‑
Gly
‑
His
‑
Lys(z)
‑
OBzl；最后氢化脱苄得到Pal
‑
Gly
‑
His
‑
Lys
‑
OH。该方法用到多种管制试剂不利于大规模生产，且最后一步氢化反应所用到的钯碳也非常危险，容易有着火和爆炸的风险，不适合进行大生产。
[0006]棕榈酰三肽
‑
1的合成大都是采用了Boc保护氨基的策略进行的，先得到Boc
‑
Lys(Z)
‑
OBzl再与Boc
‑
His
‑
OH、Pal
‑
Gly二肽缩合或者先接甘氨酸再接棕榈酸的方式得到棕榈酰三肽
‑
1的全保护肽，最后再氢化脱苄得到榈酰三肽
‑
1。但是在现有的合成路线中不难发现后处理纯化工艺是较为复杂的，所用溶剂的种类较多，溶剂量较大，且有部分溶剂属于管制溶剂，不利于规模化生产。在最后全保护肽脱保护的时候用到了钯碳和氢气，这在生产中也存在着安全隐患，会有爆炸和着火的风险。
[0007]近年来逐渐发展起来的液相载体技术很好的结合了固相多肽合成方法与传统液相多肽合成方法的优点，通过目标多肽的C端加装具有长疏水烷基链的保护基载体，每步反应都可以在卤代溶剂中进行，反应中间体可以用极性有机溶剂进行沉淀。与传统的液相多
肽合成方法相比，后处理操作简单，每步中间体的纯度相对较高；与固相多肽合成方法相比，提高了氨基酸的利用率，节约了成本。但是，现有的液相载体辅助多肽药物的合成：
①
：可能会在脱保护步骤中产物有少许粘性，
②
：产品可能会在某些步骤的沉降过程中因为产物颗粒较细在过滤的操作中存在漏料的情况使产率降低。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法。
[0009]本专利技术先用4,4
‑
二羟基二苯甲酮(化合物1)作为原料，通过烷基化反应与1
‑
溴十八烷反应得到化合物2，化合物2再被硼氢化钠还原得到疏水性液相载体化合物3(TAG
‑
A)。
[0010]其中，1
‑
溴十八烷的用量在2.2当量
‑
3当量之间；硼氢化钠的用量在1.0当量
‑
3.0当量之间。
[0011][0012]式1.液相载体合成路线一
[0013][0014]式2.液相载体合成路线二
[0015]还可以用化合物14、化合物17或化合物19作为液相载体进行棕榈酰三肽
‑
1的合成。
[0016]化合物12先进行烷基化反应得到化合物13，化合物13再被硼氢化钠还原得到化合物14(TAG
‑
B)。
[0017]化合物14在二氯亚砜作用下得到化合物15，化合物15通过SN2反应得到化合物16，
化合物16再被硼氢化钠还原得到化合物17(TAG
‑
C)。
[0018]此外，化合物15还可以通过SN2反应得到化合物18，化合物18再被硼氢化钠还原得到化合物19(TAG
‑
D)。
[0019]基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法为：液相载体TAG
‑
A、TAG
‑
B、TAG
‑
C或TAG
‑
D(化合物3/化合物14/化合物17/化合物19)与Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH缩合得到Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
TAG(化合物4A
‑
4D)，脱保护得到NH2‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法，其特征在于，所述合成方法为：先将四种液相载体TAG
‑
A、TAG
‑
B、TAG
‑
C或TAG
‑
D分别与Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH缩合得到化合物4A
‑
4D，脱保护后得到化合物5A
‑
5D；化合物5A
‑
5D再和Fmoc
‑
His(Trt)
‑
OH缩合得到化合物6A
‑
6D，脱保护得到化合物7A
‑
7D，化合物7A
‑
7D再和Fmoc保护的甘氨酸缩合得到化合物8A
‑
8D，脱保护得到化合物9A
‑
9D，化合物9A
‑
9D再和棕榈酸缩合得到全保护肽化合物10A
‑
10D；最后通过三氟乙酸裂解得到棕榈酰三肽
‑
1化合物11；具体见下式：2.根据权利要求1所述的基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法，其特征在于，TAG
‑
A的合成方法为：以4,4
‑
二羟基二苯甲酮作为原料，通过烷基化反应与1
‑
溴十八烷反应得到化合物2，化合物2再被硼氢化钠还原得到疏水性液相载体TAG
‑
A，具体见下式：TAG
‑
B的合成方法为：化合物12先进行烷基化反应得到化合物13，化合物13再被硼氢化钠还原得到液相载体TAG
‑
B；TAG
‑
C的合成方法为：TAG
‑
B在二氯亚砜作用下得到化合物15，化合物15通过SN2反应得到化合物16，化合物16再被硼氢化钠还原得到液相载体TAG
‑
C；TAG
‑
D的合成方法为：TAG
‑
B在二氯亚砜作用下得到化合物15，化合物15通过SN2反应得到化合物18，化合物18再被硼氢化钠还原得到液相载体TAG
‑
D；
3.根据权利要求1所述的基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法，其特征在于，化合物4A
‑
4D的合成方法为：烧瓶中依次加入二氯甲烷、液相载体TAG
‑
A、TAG
‑
B、TAG
‑
C或TAG
‑
D、Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH、N,N'
‑
二异丙基碳二亚胺、4
‑
二甲氨基吡啶，搅拌3小时后，将二氯甲烷浓缩，冰浴下加入甲醇有固体析后继续搅拌10分钟，过滤，收集固体粉末化合物4A
‑
4D。4.根据权利要求1所述的基于液相载体辅助合成棕榈酰三肽
‑
1的方法，其特征在于，化合物5A
‑
5D的合成方法为：烧瓶中依次加入二氯甲烷、化合物4A
‑
4D、1,8
‑
二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一
‑7‑
烯室温搅拌30分钟后，将二氯甲烷浓缩，冰浴下加入乙腈有固体析出后继续搅拌10分钟，然后过滤，收集固体粉末化合物5A
‑
5D。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐华栋，李贤伟，沈美华，李亮，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：