肌肉靶向复合物及其用于治疗面肩肱型肌营养不良的用途制造技术

本公开内容的一些方面涉及包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂的复合物。在一些实施方案中，所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。在一些实施方案中，所述分子载荷抑制DUX4的表达或活性。在一些实施方案中，所述分子载荷是寡核苷酸，例如反义寡核苷酸或RNAi寡核苷酸。苷酸或RNAi寡核苷酸。苷酸或RNAi寡核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肌肉靶向复合物及其用于治疗面肩肱型肌营养不良的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C
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119(e)要求以下的优先权：2020年7月23日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY”的美国临时申请序列No.63/055,768；2020年8月6日日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY”的美国临时申请序列No.63/061,839；2021年1月30日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY”的美国临时申请序列No.63/143,828；以及2021年4月29日提交的标题为“MUSCLE TARGETING COMPLEXES AND USES THEREOF FOR TREATING FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY”的美国临时申请序列No.63/181,456；其各自的内容均通过引用整体并入本文。


[0003]本申请涉及用于向细胞递送分子载荷(molecular payload)(例如，寡核苷酸)的靶向复合物及其用途，特别是涉及疾病治疗的用途。
[0004]参考作为文本文件通过EFS
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Web提交的序列表
[0005]本申请包含已通过EFS
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Web以ASCII格式提交并且在此通过引用整体并入的序列表。在2021年7月8日创建的所述ASCII拷贝被命名为D082470039WO00
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SEQ
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DWY并且大小为160,579字节。

技术介绍

[0006]肌营养不良(muscular dystrophy，MD)是一组以进行性无力和肌肉量减少为特征的疾病。这些疾病是由编码形成健康肌肉组织所需蛋白质的基因中的突变引起的。面肩肱型肌营养不良(facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD)是一种显性遗传的MD类型，其主要影响面部、肩胛和上臂的肌肉。FSHD的其他症状包括腹肌无力、视网膜异常、听力下降以及关节痛和炎症。FSHD是同时影响成人和儿童的9种MD类型中最普遍的，全世界发病率为约每8300人中1人。FSHD是由双同源框4(double homeobox 4，DUX4)的异常产生引起的，双同源框4是功能未知的蛋白质。编码DUX4蛋白的DUX4基因位于4号染色体上的D4Z4重复区域中，并且通常仅在胎儿发育中表达，此后，其会被包围DUX4基因并使之紧凑的D4Z4重复的超甲基化所抑制。已经描述了两种类型的FSHD，1型和2型。1型(占病例的约95％)与4号染色体上D4Z4重复的缺失相关。未受影响的个体通常具有在4号染色体的亚端粒区排列的多于10个重复，而FSHD的最常见形式(FSHD1)是由阵列收缩至少于10个重复引起的，与骨骼肌中DUX4的多样化表达和表观遗传抑制降低相关。染色体4q的两种等位基因变体(4qA和4qB)存在于D4Z4的远端区域中。4qA处于具有功能性多腺苷酸化共有位点的顺式形式。4qA等位基因的收缩是致病性的，因为DUX4转录物被多腺苷酸化并翻译成稳定的蛋白质。2型FSHD(占病例的约5％)与18号染色体上SMCHD1基因中的突变相关。除了支持性护理和针对
疾病症状的治疗外，尚无用于FSHD的有效治疗。
[0007]专利技术概述
[0008]根据一些方面，本公开内容提供了靶向肌细胞以用于将分子载荷递送至那些细胞的复合物。在一些实施方案中，本文中提供的复合物特别可用于递送抑制DUX4的表达或活性的分子载荷，例如在患有或怀疑患有面肩肱型肌营养不良(FSHD)的对象中。因此，在一些实施方案中，本文中提供的复合物包含与肌细胞表面上的受体特异性结合以用于将分子载荷递送至肌细胞的肌肉靶向剂(例如，肌肉靶向抗体)。在一些实施方案中，复合物通过受体介导的内化被摄取到细胞中，然后分子载荷可被释放以在细胞内部执行功能。例如，经工程化以递送寡核苷酸的复合物可释放该寡核苷酸，使得该寡核苷酸可抑制肌细胞中的DUX4基因表达。在一些实施方案中，通过对连接复合物的寡核苷酸和肌肉靶向剂的共价接头进行内体切割而释放该寡核苷酸。
[0009]本公开内容的一个方面涉及复合物，所述复合物包含与分子载荷共价连接的抗转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)抗体，所述分子载荷被配置成用于降低DUX4的表达或活性，其中所述抗体包含：
[0010](i)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0011](ii)含有与SEQ ID NO：69具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0012](iii)含有与SEQ ID NO：71具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0013](iv)含有与SEQ ID NO：72具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：70具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0014](v)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0015](vi)含有与SEQ ID NO：73具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：75具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0016](vii)含有与SEQ ID NO：76具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：74具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0017](viii)含有与SEQ ID NO：77具有至少95％同一性的氨基酸序列的重链可变区(VH)；和/或含有与SEQ ID NO：78具有至少95％同一性的氨基酸序列的轻链可变区(VL)；
[0018](ix)含有与SEQ ID NO：79具有至少95％同一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】ID NO：90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ii)含有与SEQ ID NO：97具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iii)含有与SEQ ID NO：98具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(iv)含有与SEQ ID NO：99具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：85具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(v)含有与SEQ ID NO：100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vi)含有与SEQ ID NO：100具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：90具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(vii)含有与SEQ ID NO：101具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：89具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(viii)含有与SEQ ID NO：102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：93具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；(ix)含有与SEQ ID NO：103具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：95具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链；或者(x)含有与SEQ ID NO：102具有至少85％同一性的氨基酸序列的重链；和/或含有与SEQ ID NO：95具有至少85％同一性的氨基酸序列的轻链。6.权利要求4或权利要求5所述的复合物，其中所述抗体包含：(i)含有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：90的氨基酸序列的轻链；(ii)含有SEQ ID NO：97的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的轻链；(iii)含有SEQ ID NO：98的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的轻链；(iv)含有SEQ ID NO：99的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：85的氨基酸序列的轻链；(v)含有SEQ ID NO：100的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：89的氨基酸序列的轻链；(vi)含有SEQ ID NO：100的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：90的氨基酸序列的轻链；(vii)含有SEQ ID NO：101的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：89的氨基酸序列的轻链；(viii)含有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：93的氨基酸序列的轻链；(ix)含有SEQ ID NO：103的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：95的氨基酸序列的轻链；或者(x)含有SEQ ID NO：102的氨基酸序列的重链；和含有SEQ ID NO：9...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗梅什，
申请(专利权)人：达因疗法公司，
类型：发明
国别省市：