具有酶促可裂解基团的抗体-药物-缀合物(ADC)制造技术

本发明专利技术涉及具有改善性质的新型结合剂

【技术实现步骤摘要】
具有酶促可裂解基团的抗体
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药物
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缀合物(ADC)
本申请是申请日为2017年12月14日、申请号为201780087040.6、专利技术名称为“具有酶促可裂解基团的抗体
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药物
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缀合物(ADC)”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2017年12月14日、申请号为PCT/EP2017/082789)的分案申请。引言和现有技术
[0001]本专利技术涉及具有改善性质的新型结合剂
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活性物质
‑
缀合物(ADC)、这些ADC的活性代谢物及其制备方法。本专利技术还涉及这些缀合物用于治疗和/或预防疾病的用途和这些缀合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增生和/或血管生成病症，例如癌症的药剂的用途。此类治疗可作为单一疗法或另外与其它药剂或其它治疗措施联合实施。根据本专利技术，所述结合剂优选为抗体。
[0002]癌症是多种多样的组织的不受控细胞生长的后果。在许多情况下，新的细胞渗透到现有组织中(浸润性生长(invasives Wachstum))或它们转移到远端器官中。癌症发生在多种多样的器官中并通常具有组织特异性病程。因此，术语癌症作为上位概念描述不同器官、组织和细胞类型的一大类特定病症。
[0003]肿瘤在初期可任选通过手术和放射治疗措施除去。转移的肿瘤通常用化疗药物只能姑息治疗。此处的目标是实现改善生活品质和延长寿命的最佳组合。
[0004]结合剂蛋白与一个或多个活性物质分子的缀合物是已知的，特别是以所谓“抗体药物缀合物”(ADC)的形式，其中针对肿瘤相关抗原的内化抗体经连接单元(Verkn
ü
pfungseinheit)共价连接至细胞毒性剂。在将ADC引入肿瘤细胞中和该缀合物随后裂解后，然后在肿瘤细胞内释放细胞毒性剂本身或由其形成的其它的细胞毒性有效代谢物且可在其内直接和选择性展现其作用。以该方式，相比于癌症的传统化疗，可将对正常组织的损伤保持在明显较窄的界限内[参见例如J.M.Lambert,Curr.Opin.Pharmacol.5,543
‑
549(2005)；A.M.Wu和P.D.Senter,Nat.Biotechnol.23,1137
‑
1146(2005)；P.D.Senter,Curr.Opin.Chem.Biol.13,235
‑
244(2009)；L.Ducry和B.Stump,Bioconjugate Chem.21,5
‑
13(2010)]。因此，WO2012/171020描述了ADC，其中多个毒簇分子经聚合物接头连接至抗体。作为可能的毒簇，WO2012/171020尤其提到物质SB 743921、SB 715992(伊斯平斯(Ispinesib))、MK
‑
0371、AZD8477、AZ3146和ARRY
‑
520。
[0005]最后提到的物质是所谓的驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂。驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP，也称作Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是双极有丝分裂纺锤体发挥作用所必需的驱动蛋白样马达蛋白。KSP的抑制导致有丝分裂阻滞并较长时间导致细胞凋亡(Tao等人,Cancer Cell 2005Jul 8(1),39
‑
59)。在发现最早的细胞穿透KSP抑制剂Monastrol后，KSP抑制剂已确立为一类新型化疗药物(Mayer等人,Science 286:971
‑
974,1999)，且是一系列专利申请的主题(例如WO2006/044825；WO2006/002236；WO2005/051922；WO2006/060737；WO03/060064；WO03/040979和WO03/049527)。但是，由于KSP仅在有丝分裂阶段的短时期内是活性的，KSP抑制剂在该阶段期间必须以足够高的浓度存在。WO2014/151030公开了包含某些KSP抑制剂的ADC。具有KSP抑制剂的ADC也公开于专利申请WO2015/096982和WO2016/096610中，所述KSP抑制剂还包含酶促可裂解的接头，然而其不具有最佳作用概况。
[0006]豆荚蛋白(Legumain)是肿瘤相关的天冬酰胺酰内肽酶(S.Ishii,Methods Enzymol.1994,244,604；J.M.Chen等人J.Biol.Chem.1997,272,8090)，并且已用于加工小细胞毒性分子例如多柔比星和依托泊苷衍生物等的前药(W.Wu等人Cancer Res.2006,66,970；L.Stern等人Bioconjugate Chem.2009,20,500；K.M.Bajjuri等人ChemMedChem 2011,6,54)。
[0007]其它溶酶体酶是例如组织蛋白酶或糖苷酶，例如β
‑
葡糖醛酸糖苷酶，其也已用于通过前药的酶促裂解而释放活性的活性物质。在体内酶促可裂解的基团尤其是2
‑8‑
寡肽基团或糖苷。肽裂解位点公开于Bioconjugate Chem.2002,13,855
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869和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8(1998)3341
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3346以及Bioconjugate Chem.1998,9,618
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626。这些包括例如缬氨酸
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丙氨酸、缬氨酸
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赖氨酸、缬氨酸
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瓜氨酸、丙氨酸
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赖氨酸和苯丙氨酸
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赖氨酸(任选地具有额外的酰胺基团)。专利技术概述
[0008]现有技术公开了各种具有酶促可裂解接头的抗体
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活性物质
‑
缀合物，然而其没有例如关于其对不同细胞的广泛效用的最佳作用概况。因此，本专利技术的目的是提供在以相对低的浓度施用后展现持久的细胞凋亡作用并因此用于癌症治疗的更有效的化合物。此处，在一个方面，从ADC细胞内释放的代谢物的概况发挥重要作用。通常，由ADC形成的代谢物为流出泵的底物和/或具有穿过细胞膜的高渗透性。两种现象可能造成短的保留时间且因此造成在肿瘤细胞内的次优的细胞凋亡作用。
[0009]因此，本专利技术的主题是具有特定毒簇
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接头组合物的结合剂
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活性物质
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缀合物(ADC)，所述特定毒簇
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接头组合物与抗体结合着在作用强度和作用宽度方面具有特别令人感兴趣的作用概况。为了进一步改善ADC及其代谢物的肿瘤选择性，已经为结合剂缀合物提供肽接头，所述肽接头可以通过肿瘤相关的溶酶体酶诸如豆荚蛋白或组织蛋白酶释放。因此，肿瘤选择性不仅通过抗体的选择来确定，而且还通过肽衍生物的酶促裂解，例如通过肿瘤相关的酶诸如豆荚蛋白来确定。此外，在肿瘤细胞中从根据本专利技术的结合剂
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的结合剂
‑
活性物质
‑
缀合物以及其盐、溶剂化物和这些溶剂化物的盐其中X1代表N，X2代表N，且X3代表C；或X1代表N，X2代表C，且X3代表N；或X1代表CH或CF，X2代表C，且X3代表N；或X1表示NH，X2代表C，且
X3代表C；或X1代表CH，X2代表N，且X3代表C，R1代表氢或甲基，R2代表甲基、乙基、
‑
CH2‑
CH(CH3)2、
‑
CH2‑
C(＝O)OH或异丙基，R3代表甲基、乙基、
‑
CH2‑
CH(CH3)2或
–
CH2‑
C(＝O)
‑
NH2，M代表以下基团#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
CH(##)
‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH(##)
‑
CH2‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
W，#
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
CH(##)
‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH(##)
‑
CH2‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
W，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)2‑8‑
C(＝O)
‑
###，#
‑
C(＝O)
‑
(CH2)3‑
C(＝O)
‑
###，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)5‑
W，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
‑
##或#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2‑
CH2‑
O)1‑8‑
(CH2)2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
##，W代表以下基团n代表1至50的数目，AK代表结合剂或其衍生物，优选抗体或结合抗原的抗体片段，#代表连接至所述化合物的键，##代表连接至所述结合剂的半胱氨酸侧链的硫原子的键，###代表连接至所述结合剂的赖氨酸侧链的氮原子的键。2.根据权利要求1所述的式(I)的结合剂
‑
活性物质
‑
缀合物以及其盐、溶剂化物和这些溶剂化物的盐，其中X1代表CH，X2代表C，X3代表N；R1代表氢或甲基，R2代表甲基、
‑
CH2‑
CH(CH3)2、
‑
CH2‑
C(＝O)OH或异丙基，R3代表甲基、
‑
CH2‑
CH(CH3)2或
–
CH2‑
C(＝O)
‑
NH2，M代表以下基团#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
CH(##)
‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH(##)
‑
CH2‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
W，
#
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
CH(##)
‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
NH
‑
C(＝O)
‑
CH(##)
‑
CH2‑
COOH，#
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
W，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
(CH2)3‑
C(＝O)
‑
###，#
‑
C(＝O)
‑
(CH2)3‑
C(＝O)
‑
###，#
‑
C(＝O)
‑
CH(CH3)
‑
NH
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：HG勒尔琴，AS雷布斯托克，B斯泰尔特路德维格，D基尔霍夫，L迪茨，C马勒特，S格雷文，S马沙，S伯恩特，A索默，S哈默，
申请(专利权)人：拜耳股份公司，
类型：发明
国别省市：