一种叶酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种叶酸的合成方法，以环氧氯丙烷为起始原料，经过开环、氨基保护、氧化、环合、缩合、脱保护等步骤合成了叶酸，本发明专利技术具有底物价廉易得、工艺简单、操作简便、条件温和、废水排放量少等特点，因而有较大的实施价值和社会经济效益。值和社会经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种叶酸的合成方法
(一)

[0001]本专利技术涉及医药化工中间体合成领域，特别是该方法是以环氧氯丙烷为起始原料，制备抗贫血药叶酸的新方法。
(一)技术背景
[0002]叶酸(Folic acid)是一种水溶性维生素，因绿叶中含量十分丰富而得名，又名蝶酰谷氨酸。叶酸可作为抗贫血药，茶叶中含量达50～70μg/100g，对正常红细胞形成有促进作用。在茶树物质代谢中，叶酸参与甲基的传送，也参与体内氨基酸及核酸合成，并与维生素B
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共同促进红血球的生成。叶酸用于各种巨幼红细胞性贫血，尤适用于孕妇及婴儿巨幼红细胞性贫血。因此研究叶酸合成方法不仅具有理论研究价值，且具有一定的经济效益。
[0003]叶酸(Ι)结构式如下所示：
[0004][0005]在本专利技术给出之前，叶酸(Ι)的主要合成方法如下：
[0006]1)1948年，在专利US2562223中报道以二溴丙醛为原料合成叶酸的最初工业合成路线。叶酸粗品是由N
‑
(4
‑
氨基苯甲酰)
‑
L
‑
谷氨酸、2,4,5
‑
三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐与2,3
‑
二溴丙醛在醋酸/醋酸钠的缓冲溶液中，室温下以水和乙醇的混合溶剂反应5
‑
9小时制得。期间溶于乙醇的2,3
‑
二溴丙醛溶液缓慢地加入到该反应液中保温反应。最后酸化、洗涤、精制得到叶酸的纯品，总收率仅为20％。合成路线如下：
[0007][0008]此路线中2,4,5
‑
三氨基
‑6‑
羟基嘧啶和N
‑
(4
‑
氨基苯甲酰)
‑
L
‑
谷氨酸需溶于大量水中且底物2,3
‑
二溴丙醛难以制取、价格昂贵，此工艺己被淘汰。
[0009]2)2014年，专利CN103896945中报道了以三卤丙烯为原料合成叶酸的方法。1,2,3
‑
三卤丙烯(1,2,3
‑
三氯丙烯或1,2,3
‑
三溴丙烯)和2,4,5
‑
三氨基
‑6‑
羟基嘧啶硫酸盐、N
‑
(4
‑
氨基苯甲酰)
‑
L
‑
谷氨酸在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下先在异丙醇中、40℃下反应得到粗品，再经过氧化氢的氧化得到叶酸纯品。合成路线如下：
[0010][0011]此路线反应过程中氧化剂的使用对叶酸有破坏作用，且底物1,2,3
‑
三卤丙烯不稳定价格较高，无法适用于工业生产。
[0012]3)现我国主要以1,1,3
‑
三氯丙酮为原料制备叶酸。如2014年，专利CN103896945报道的路线，1,1,3
‑
三氯丙酮先与对N
‑
(4
‑
氨基苯甲酰)
‑
L
‑
谷氨酸反应，接着加入3,4,5
‑
三氨基
‑6‑
羟基嘧啶，期间用10％Na2CO3溶液中和反应中产生的酸并维持pH为3.5。反应结束后抽滤得叶酸粗品。粗品经过碱溶酸提后制得叶酸纯品，总收率可达55％。
[0013][0014]该工艺主要存在以下缺点：1.原料的三氯丙酮纯度不高(约67％)副产物较多，产生的废水量大。2.1,1,3
‑
三氯丙酮的制备需使用氯化氢气体，会产生大量的废气不符合绿色化学的要求。这些限制了叶酸的工业化发展。
(三)
技术实现思路

[0015]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术旨在于提供一种操作简单、成本低，反应条件温和适合工业化生产的叶酸合成新方法。
[0016]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0017]具体路线如下：
[0018][0019]本专利技术提供一种叶酸的合成方法，包括如下步骤：
[0020]a)环氧氯丙烷、催化剂、有机溶剂A和对氨基苯甲酸乙酯，于25℃～90℃(优选60～80℃)下搅拌反应10～24小时(特别优选70～75℃下搅拌反应20h)，所得反应液A经后处理A，得到化合物(IV)；
[0021][0022]所述的催化剂为二水合氯化亚锡、溴化锂、三氟甲磺酸铝中的一种或两种以上的混合物(优选为溴化锂)，所述环氧氯丙烷、对氨基苯甲酸乙酯与催化剂的物质的量之比为1：1.0
‑
1.5：0.02～0.15(优选为1：1.1：0.05～0.10，特别优选1:1.1:0.05)；
[0023]b)将步骤a)所述的化合物(IV)溶解在有机溶剂B中，滴加二碳酸二叔丁酯(俗称Boc酸酐)，滴毕，于25℃～70℃搅拌反应10～24小时(优选40
‑
45℃下搅拌反应24h)，所得反应液B经后处理B，得到化合物(V)；
[0024][0025]所述化合物(IV)与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1：0.8～2(优选1:1.2～1.5，特别优选1：1.5)；
[0026]c)将步骤b)所述的化合物(V)、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、溴化钾溶解在有机溶剂C中,于
‑
5℃～25℃(优选0
‑
5℃)下滴加次氯酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液(形成2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物(俗称TEMPO)/次氯酸钠/溴化钾氧化体系)，滴毕，于
‑
5℃～25℃下搅拌反应0.5～1.5小时(优选0
‑
5℃下搅拌反应0.5小时)，所得反应液C经后处理C，得到化合物(VI)；
[0027][0028]所述化合物(V)、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物、溴化钾与次氯酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液所含次氯酸钠的物质的量之比为1.0:0.05～0.25:0.02～0.15：1.0～2.0(优选1.0:0.10～0.15:0.05～0.1:1.1～1.5，特别优选1:0.1:0.1:1.5)；所述有机溶剂C与次氯酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为0.8
‑
1.5:1(优选1.0
‑
1.2:1)；
[0029]d)将化合物(VII)、碱性物质溶解在有机溶剂D中，室温下第一次搅拌反应0.5
‑
2小时(优选1h)，加入步骤c)所述化合物(VI)，于50℃～150℃下第二次搅拌反应5～10小时后(优选为90～120℃，最优选为120℃第二次搅拌反应7h)，于20
‑
50℃下空气中第三次搅拌反应10
‑
30小时(优选25
‑
35℃下第三次搅拌反应12
‑
20小时，特别优选25℃下第三次搅拌反应12小时)，所得反应液D经本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种叶酸的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：a)环氧氯丙烷、催化剂、有机溶剂A和对氨基苯甲酸乙酯，于25℃～90℃下搅拌反应10～24小时，所得反应液A经后处理A，得到化合物(IV)；所述的催化剂为二水合氯化亚锡、溴化锂、三氟甲磺酸铝中的一种或两种以上的混合物，所述环氧氯丙烷、对氨基苯甲酸乙酯与催化剂的物质的量之比为1：1.0
‑
1.5：0.02～0.15；b)将步骤a)所述的化合物(IV)溶解在有机溶剂B中，滴加二碳酸二叔丁酯，滴毕，于25℃～70℃搅拌反应10～24小时，所得反应液B经后处理B，得到化合物(V)；所述化合物(IV)与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1：0.8～2；c)将步骤b)所述的化合物(V)、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物、溴化钾溶解在有机溶剂C中,于
‑
5℃～25℃下滴加次氯酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液，滴毕，于
‑
5℃～25℃下搅拌反应0.5～1.5小时，所得反应液C经后处理C，得到化合物(VI)；所述化合物(V)、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氧化物、溴化钾与次氯酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液所含次氯酸钠的物质的量之比为1.0:0.05～0.25:0.02～0.15：1.0～2.0；所述有机溶剂C与次氯酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为0.8
‑
1.5:1；d)将化合物(VII)、碱性物质溶解在有机溶剂D中，室温下第一次搅拌反应0.5
‑
2小时，加入步骤c)所述化合物(VI)，于50℃～150℃下第二次搅拌反应5～10小时后，于20
‑
50℃下空气中第三次搅拌反应10
‑
30小时，所得反应液D经后处理D，得到化合物(VIII)；所述化合物(VI)、碱性物质与化合物(VII)的物质的量之比为1：2.5
‑
6.0：0.9
‑
1.5；e)将步骤d)所述的化合物(VIII)溶于乙醇，加入1.5
‑
5M氢氧化钠水溶液，于40
‑
80℃下
进行水解反应3
‑
7小时，加入乙酸调节反应液pH至3
‑
4，减压蒸馏，得含中间体(IX)的粗品；将所述含中间体(IX)的粗品溶解在N,N
‑
二甲基甲酰胺中,加入缩合剂，于30℃～50℃下第一次搅拌反应2
‑
5小时，加入化合物(X)，于50℃～80℃下第二次搅拌反应4～10小时，所得反应液E经后处理E，得化合物(XI)；所述缩合剂为1
‑
羟基苯并三唑、2
‑
氯
‑
4,6
‑
二甲氧基
‑
1,3,5
‑
三嗪、N,N'
‑
羰基二咪唑、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺中的一种或两种以上的混合物；所述化合物(VIII)、氢氧化钠水溶液中所含氢氧化钠、缩合剂与化合物(X)的物质的量之比为1：4
‑
15：1.0
‑
1.8:0.9
‑
1.5；f)：将步骤e)所述化合物(XI)、三氟乙酸溶解在二氯甲烷中，于20～40℃下搅拌反应6
‑
12小时，所得反应液F经后处理F，得到含中间体(XII)的粗产品；将所述含中间体(XII)的粗产品溶于乙醇中，加入1.5
‑
5M氢氧化钠水溶液，于40～80℃下水解反应6
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志卫，张硕，陈炯明，李文，曹家明，严海江，
申请(专利权)人：浙江今晖新材料股份有限公司，
类型：发明
国别省市：