【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于组蛋白赖氨酸去甲基化酶抑制的化合物、组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2020年8月28日提交的美国临时申请第63/072,012号的权益,所述美国临时申请通过全文引用的方式并入本文中。
[0003]本文提供了适用于选择性抑制组蛋白赖氨酸去甲基化酶
‑
5(KDM5),特别是KDM5B的化合物和药物组合物,以及所述化合物和所述药物组合物治疗由KDM5活性调节的病状和疾病的方法。
技术介绍
[0004]表观遗传酶通过添加或去除化学标记,包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化来修饰DNA或组蛋白。这些改变修改了组蛋白与DNA之间的相互作用,并且导致染色质结构的局部变化,这会使局部基因沉默或激活。组蛋白去甲基化酶(HDM)是一类从组蛋白赖氨酸残基,特别是组蛋白3上的赖氨酸残基4(H3K4)、9(H3K9)、27(H3K27)、36(H3K36)和79(H3K79),以及组蛋白4上的赖氨酸残基20(H4K20)去除甲基的表观遗传酶。虽然有一些关于HDM在非癌环境(例如,炎症和创伤愈合)中的作用的文献,但大部分现有的HDM文献是关于HDM在癌症中的作用,其中HDM经常过表达并且其中基因方法支持促肿瘤发生HDM功能。
[0005]目前已经鉴定了至少17种不同的HDM。尽管第一种也是研究最多的HDM属于胺氧化酶的赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1;也被称为KDM1)家族,但其余的HDM都是含有Jumon
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物:或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药,其中:W或X中的一者是N并且W和X中的另一者是CR4;或者W和X是CR4;R1是氢、
‑
P(O)(OR
20
)2、
‑
CH2P(O)(OR
20
)2、
‑
P(O)(R
20
)(OR
20
)、
‑
CH2P(O)(R
20
)(OR
20
)、
‑
P(O)(N(R
20
)2)(OR
20
)、
‑
CH2P(O)(N(R
20
)2)(OR
20
)、
‑
P(O)(R
20
)(N(R
20
)2)、
‑
CH2P(O)(R
20
)(N(R
20
)2)、
‑
C(O)R
20
、
‑
C(O)N(R
21
)(R
22
)、
‑
CH2P(O)(N(R
20
)2)2或
‑
P(O)(N(R
20
)2)2;R2是
‑
OH、
‑
OCH2P(O)(OR
20
)2、
‑
OCH2P(O)(R
20
)(N(R
20
)2)、
‑
OCH2P(O)(R
20
)(OR
20
)、
‑
OCH2P(O)(N(R
20
)2)(OR
20
)、
‑
OCH2P(O)(N(R
20
)2)2、
‑
N(R
21
)(R
22
)、
‑
N(R
20
)C(O)R
20
、
‑
N(R
20
)C(O)OR
20
、
‑
N(R
20
)C(O)N(R
21
)(R
21
)、
‑
N(R
20
)S(O)2(R
20
)、
‑
NR
20
S(O)2N(R
21
)(R
22
)或
‑
NR
20
S(O)2O(R
20
);R3是卤基、氰基或C1‑6卤代烷基;每个R4独立地是氢、卤基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
环烯基、杂环基、芳基或杂芳基;其中R4的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1
‑
5个R
14
取代;R5是卤基、氰基、
‑
L
‑
C1‑6烷基、
‑
L
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烯基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基;其中R5的烷基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被1
‑
5个R
15
取代;L是键、
‑
C1‑6亚烷基、
‑
C1‑6杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
NR
16
‑
、
‑
C(O)NR
16
‑
、
‑
NR
16
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
或
‑
C(O)O
‑
;R6、R7、R8和R9中的每一者独立地是氢、氘、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基;R
14
和R
15
中的每一者独立地是羟基、卤基、氰基、
‑
NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、芳基、苄基、杂芳基、杂环基、
‑
N(R
16
)2、
‑
C(O)R
16
、
‑
C(O)OR
16
、
‑
S
‑
R
16
、S(O)R
16
、
‑
NR
16
S(O)R
16
、
‑
S(O)N(R
16
)2、
‑
NR
16
S(O)N(R
16
)2、
‑
S(O)2R
16
、
‑
NR
16
S(O)2‑
R
16
、
‑
S(O)2N(R
16
)2、
‑
NR
16
S(O)2N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(O)N(R
16
)2、
‑
C(O)N(R
16
)2、
‑
NR
16
C(O)R
16
、
‑
OC(O)N(R
16
)2或
‑
NR
16
C(O)OR
16
;每个R
16
独立地是氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基;其中R
16
的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6杂烷基、C3‑
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被1
‑
5个卤基、氰基、
‑
NO2、氧代、
‑
SF5、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑
10
环烷基、芳基、苄基、杂芳基或杂环基取代;每个R
20
独立地是氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、芳基、杂芳基或杂环基;
(C1‑6卤代烷基)、
‑
S(O)2(芳基)、
‑
S(O)2(杂芳基)、
‑
S(O)2(杂环基)、
‑
S(O)2NH(C1‑6烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑6烷基)2、
‑
O(C3‑
10
环烷基)、
‑
O(C1‑6卤代烷基)、
‑
O(芳基)、
‑
O(杂芳基)、
‑
O(杂环基)或
‑
O(C1‑6烷基);前提是:当W和X都是CH时,那么R5和R3不同时是卤基;并且所述化合物不是3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑5‑
甲氧基
‑
γ
‑
氧代
‑
苯丁酸。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药,所述化合物由式II表示:3.根据权利要求1所述的化合物,其中X是N并且W是CR4。4.根据权利要求1所述的化合物,其中W是N并且X是CR4。5.根据权利要求1所述的化合物,其中X是N并且W是CH。6.根据权利要求1所述的化合物,其中W是N并且X是CH。7.根据权利要求1所述的化合物,其中W和X是CH。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药,所述化合物由式III表示:9.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中R6、R7、R8和R9是氢。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药,所述化合物由式IV表示:11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物或前药,所述化合物由式V表示:
12.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中R1是H。13.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中R2是
‑
OH。14.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中R5是
‑
L
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
L
‑
C3‑
10
环烯基、
‑
L
‑
杂环基、
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基;其中R5的环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被1
‑
3个R
15
取代。15.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中R5是
‑
L
‑
芳基或
‑
L
‑
杂芳基;其中R5的芳基和杂芳基各自任选地被1
‑
3个R
15
取代。16.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中L是键、
‑
C1‑5亚烷基、
‑
C1‑5杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
16
‑
或
‑
C(O)NR
16
‑
;或者L是键、
‑
C1‑5亚烷基、
‑
C1‑5杂亚烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
C(O)NR
16
‑
、
‑
NR
16
C(O)
‑
、
‑
OC(O)
‑
或
‑
C(O)O
‑
。17.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中L是键、亚甲基或
‑
O
‑
。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物,其中R5是溴、氰基、
‑
CF3、
‑
S
‑
CH3、甲基、苯基、
‑
O
‑
CH3、苄基、2
‑
吡啶基、3
‑
吡啶基、4
‑
吡啶基、2
‑
甲氧基
‑
苯基、苯乙基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基、4
‑
氯
‑
苄基、3
‑
氯
‑
苄基、4
‑
氟
‑
苯基、3
‑
氟
‑
苯基、2
‑
氯
‑
苄基、4
‑
氯
‑
苯基、3
‑
氯
‑
苯基、萘
‑2‑
基甲基、环己基、4
‑
三氟甲基
‑
苯基、4
‑
甲氧基
‑
苄基、3
‑
三氟甲基
‑
苯基、3
‑
三氟甲基
‑
苄基、2
‑
氯
‑6‑
氟
‑
苄基、3,5
‑
二氯
‑
苄基、2,6
‑
二氯
‑
苄基、环己基甲基、萘
‑1‑
基甲基、2
‑
甲基
‑
苄基、3
‑
甲基
‑
苄基、4
‑
甲基
‑
苄基、4
‑
三氟甲基
‑
苄基、4
‑
氟
‑
苄基、2
‑
三氟甲基
‑
苄基、3
‑
氟
‑
苄基、2
‑
氟
‑
苄基、4
‑
氰基
‑
苄基、3
‑
氰基
‑
苄基、2
‑
氰基
‑
苄基、4
‑
三氟甲氧基
‑
苄基、3
‑
三氟甲氧基
‑
苄基、2
‑
三氟甲氧基
‑
苄基、联苯
‑4‑
基甲基、联苯
‑3‑
基甲基、联苯
‑2‑
基甲基、2,6
‑
二氟
‑
苄基、2,6
‑
二甲基
‑
苄基、2,4,6
‑
三氟
‑
苄基、3
...
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