药物组合物、其用途及癌症的治疗方法技术

本发明专利技术提供一种包含治疗有效量KRAS抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及KRAS抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，该KRAS抑制剂和其他的癌症治疗剂在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。联合使用具有较好的协同效应。

【技术实现步骤摘要】
药物组合物、其用途及癌症的治疗方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种包含KRAS抑制剂的联用药物组合物。

技术介绍

[0002]癌症是威胁全球人类健康的重大疾病之一。肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0003]RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有188
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189个氨基酸且与鸟苷二磷酸GDP或鸟苷三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP，当与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态，GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用，以及GTP转化为GDP的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和分裂。由于这种信号传导引起细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25
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30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸
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12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，尽管作为单一疗法的KRAS抑制剂在某些癌症中具有功效，但仍然需要在癌症中甚至更有效的治疗方案。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供包含治疗有效量KRAS抑制剂和治疗有效量其他的癌症治疗剂的药物组合物或药盒、以及KRAS抑制剂和至少一种其他的癌症治疗剂在制备治疗癌症的药物中的应用，其在肿瘤细胞中联合使用具有较好的协同效应。
[0005]本专利技术的一方面，提供一种药物组合物或药盒，其包含治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂及药学上可接受的载体。
[0006]所述KRAS抑制剂包含式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药，其中，R为CH3或CD3；
[0007][0008]在一实施方式中，所述其他的癌症治疗剂选自PD
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1通路抑制剂、PD
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L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂。
[0009]在一实施方式中，所述PD
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1通路抑制剂选自PD
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1拮抗剂、PD
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1结合拮抗剂、小分子PD
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1拮抗剂、PD
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1抑制剂和抗PD
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1生物产物。
[0010]在一实施方式中，所述PD
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L1通路抑制剂选自PD
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L1拮抗剂、PD
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L1结合拮抗剂、小分子PD
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L1拮抗剂、PD
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L1抑制剂和抗PD
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L1生物产物。
[0011]在一实施方式中，所述EGFR靶向剂选自EGFR抑制剂和EGFR抗体或其抗原结合片段。
[0012]在一实施方式中，所述CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂、CDK2/4/6抑制剂、CDK7抑制剂、CDK8抑制剂、CDK9抑制剂、CDK10抑制剂和CDK11抑制剂。
[0013]在一实施方式中，所述PI3K抑制剂选自PI3Kγ抑制剂、PI3Kδ抑制剂、PI3Kβ抑制剂、PI3Kα抑制剂和pan
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PI3K抑制剂。
[0014]在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和PD
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1抑制剂。
[0015]在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和PD
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L1抑制剂。
[0016]在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和EGFR抑制剂。
[0017]在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和EGFR抗体或其抗原结合片段。
[0018]在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和CDK7抑制剂。
[0019]在一优选的实施方式中，所述药物组合物或药盒包含式(I)化合物和PI3K抑制剂。
[0020]在一实施方式中，所述PD
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1抑制剂选自AMG404、派姆单抗、纳武单抗(nivolumab)(MDX 1106)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(MK
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3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT
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011)、西米普利单抗(cemiplimab)(REGN2810)、替雷利珠单抗(BGB
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A317)、斯巴达珠单抗(spartalizumab)(PDR001)、RN888、mAb15、MEDI
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0680(AMP
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514)、BGB
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108、斯巴达珠单抗(AGEN
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2034)、IBI
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308、mDX
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400、SHR
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1210、PF
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06801591、PDR
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001、GB
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226、STI
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1110，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物。
[0021]在一实施方式中，所述PD
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L1抑制剂选自BMS
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936559(MDX
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1105)、AMP
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714、阿特朱单抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、阿维鲁单抗(avelumab)、艾维路单抗、ALN
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PDL、TSR
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042、K本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物或药盒，其特征在于，包含治疗有效量的KRAS抑制剂和至少一种治疗有效量的其他的癌症治疗剂及药学上可接受的载体；所述KRAS抑制剂包含式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或其前药；其中，R为CH3或CD3；2.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述其他的癌症治疗剂选自PD
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1通路抑制剂、PD
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L1通路抑制剂、EGFR靶向剂、CDK抑制剂和PI3K抑制剂；优选地，所述PD
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1通路抑制剂选自PD
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1拮抗剂、PD
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1结合拮抗剂、小分子PD
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1拮抗剂、PD
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1抑制剂和抗PD
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1生物产物；优选地，所述PD
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L1通路抑制剂选自PD
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L1拮抗剂、PD
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L1结合拮抗剂、小分子PD
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L1拮抗剂、PD
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L1抑制剂和抗PD
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L1生物产物；优选地，所述EGFR靶向剂选自EGFR抑制剂和EGFR抗体或其抗原结合片段；优选地，所述CDK抑制剂选自CDK4/6抑制剂、CDK2/4/6抑制剂、CDK7抑制剂、CDK8抑制剂、CDK9抑制剂、CDK10抑制剂和CDK11抑制剂；优选地，所述PI3K抑制剂选自PI3Kγ抑制剂、PI3Kδ抑制剂、PI3Kβ抑制剂、PI3Kα抑制剂和pan
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PI3K抑制剂。3.根据权利要求1所述的药物组合物或药盒，其特征在于，所述其他的癌症治疗剂选自PD
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1抑制剂、PD
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L1抑制剂、EGFR抑制剂、EGFR抗体或其抗原结合片段、CDK7抑制剂和PI3K抑制剂；优选地，所述PD
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1抑制剂选自AMG404、派姆单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、斯巴达珠单抗、RN888、mAb15、MEDI
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0680、BGB
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108、斯巴达珠单抗、IBI
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308、mDX
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400、SHR
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1210、PF
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06801591、PDR
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001、GB
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226和STI
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1110，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；优选地，所述PD
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L1抑制剂选自BMS
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936559、AMP
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714、阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、艾维路单抗、ALN
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PDL、TSR
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042、KD
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033、CA
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170、STI
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1014和KY
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1003，以及该些抑制剂的生物类似物、生物增强物及生物等效物；优选地，所述EGFR抑制剂选自阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、奥希替尼、埃克替尼、吡咯替尼和奥莫替尼；优选地，所述EGFR抗体或其抗原结合片段选自西妥昔单抗(Cetuximab)、尼妥珠单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、马妥珠单抗和耐昔妥珠单抗；更优选地，为西妥昔单抗；优选地，所述CDK7抑制剂选自SY
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5609、SY
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1365、CT
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7001和BTX
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A51；更优选地，为SY
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5609；优选地，所述PI3K抑制剂选自BYL719、GDC0941、AMG511、LY294002、BEZ235、BKM120和
GDC0941、3.17
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1000nM式(II)化合物和31.74
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10000nM GDC0941、3.17
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1000nM式(II)化合物和100
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10000nM GDC0941、10
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1000nM式(II)化合物和31.74
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10000nM GDC0941或0.32
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1000nM式(II)化合物和316.91
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10000nM GDC0941。7.权利要求1
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6任一项所述的药物组合物或药盒在制备治疗癌症的药物中的应用；所述治疗有效量的KRAS抑制剂和治疗有效量的其他的癌症治疗剂可以同时、分开或依次施用；优选地，所述癌症为实体瘤或血液瘤；优选地，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐丽莉，于巷，张敬杨，胡慧中，周福生，汪裕，兰炯，吕强，
申请(专利权)人：浙江劲方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：