一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，涉及一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用。本发明专利技术的一个方面提供一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康和潜溶剂，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。本发明专利技术的另一方面提供另一种组合物，所述组合物包含美洛昔康、溶剂和pH调节剂，所述pH调节剂至少包含枸橼酸。本发明专利技术的药物组合物能够显著提高美洛昔康在液体制剂中的溶解度，以及优异的稳定性。本发明专利技术提供的美洛昔康组合物甚至可以直接用于静脉推注给药，快速达到术后镇痛的有效治疗浓度。另外，该组合物制备工艺简单，室温下短时间内搅拌分散即可完成，易实现放大生产。易实现放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用
[0001]本申请是申请日为2019年5月10日，申请号为201910390430.1，专利技术名称为“一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请同时要求以下在先申请的优先权：2018年5月11日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201810450456.6，专利技术名称为“一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用”的在先申请；以及2018年5月11日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201810451076.4，专利技术名称为“含有pH调节剂的美洛昔康组合物、其制备方法及应用”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0003]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0004]美洛昔康(Meloxicam或“MLX”)是一种烯醇类非甾体类抗炎药，分子式：C
14
H
13
N3O4S2，分子量：351.40，化学名：4
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
N
‑
(5
‑
甲基
‑2‑
噻唑基)
‑
2H
‑
1,2苯并噻嗪
‑3‑
甲酰胺
‑
1,1
‑
二氧化物。该化合物具有以下化学结构式：
[0005][0006]美洛昔康在水中几乎不溶，25℃水中的溶解度仅为0.003414mg/mL，在三氯甲烷、丙酮、乙醇中微溶。因此，尽管Bringer Ingelheim、Iroko、Recro Pharm等开发出美洛昔康多种剂型，但美洛昔康溶解度的改善仍然是该药物静脉注射剂的开发难点。
[0007]对于难溶性药物，通常可通过改变药物的物理化学性质从而改善溶解度。如将药物制备成盐或改变药物晶型。例如，Ochi等采用Tris、精氨酸、DEA、TEA等通过重结晶方法与美洛昔康成盐。Alladi Saritha等采用球形结晶技术，将美洛昔康晶型转变为球形，从而提高其溶出速率。但是，成盐或改变晶型的方法均有局限性，如成盐方法需对药物及其盐型进行分离，而晶型的形成受多种因素影响，如搅拌速度、搅拌时间、温度和溶剂种类等，受限于制备方法及盐或晶型的稳定性。
[0008]此外，也可从制剂角度出发，如使用混合溶剂、采用包合物技术或通过新剂型新技术提高难溶性药物的溶解度。目前，国内外也已通过上述方法对美洛昔康进行了研究，但均面临制剂工艺复杂、使用辅料过多且多种辅料及有机溶剂并不适用于静脉注射给药的难
题。
[0009]例如，WO2008062274A2通过使用含有吡咯烷酮、乙醇和水的混合溶剂提高美洛昔康溶解度，但吡咯烷酮并不适合静脉给药。US2010137292A1通过使用有机碱葡甲胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和聚乙二醇作为混合溶剂对美洛昔康增溶，但N,N
‑
二甲基乙酰胺同样不适合静脉给药。此外，CN103110575A以环糊精作为增溶剂，并加入稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂，制备得到含美洛昔康浓度为1mg/mL的眼用制剂。US2017157061A1也通过将美洛昔康和稳定剂(包括聚乙烯吡咯烷酮、表面活性剂等)混合制备成纳米粒的方法增加其溶解度。US9345665B2公开了一种至少包含一种表面活性剂和稳定剂美洛昔康纳米粒组合物，以提高美洛昔康的载药量。Woraphatphadung等则通过制备载有美洛昔康的壳聚糖胶束，以改善美洛昔康的溶解度。CN104825396A通过将美洛昔康和研磨基质研磨到具有大于1μm的粒度，从而改善生物活性物质的溶出度特征。
[0010]但是，上述方法中使用过多的有机溶剂、表面活性剂、环糊精等组分，在静脉注射中易产生安全性问题，而纳米粒等新剂型新技术制备工艺较为复杂，质量控制风险大，商业化生产具有一定的难度。
[0011]Neelam Seedher等研究发现美洛昔康在纯PEG400中的溶解度为3.763mg/mL，如果使美洛昔康溶解度达到1.5mg/mL，溶剂必须为乙醇、丙二醇、PEG400、PEG400/乙醇混合溶液(PEG400≥40％)及溶液pH≥9.58，溶解度达到3.75mg/mL，溶剂则必须为乙醇、丙二醇、PEG400、PEG400/乙醇混合溶液(PEG400≥80％)及pH≥9.85。Zaira J.C
á
rdenas等研究发现，美洛昔康在PEG400水溶液中溶解度随PEG400浓度的增加而增大，纯PEG400中的溶解度最大为9.2mg/mL。Dattatray T.Modhave等报道，美洛昔康分子中含有酰胺键，可能发生水解。专利CN1236774C报道的处方中含有有机碱、多种潜溶剂及表面活性剂，由于辅料安全性限制只能用于肌肉注射，且其必须在90℃下配制，提高了降解产物增加的风险、生产条件苛刻。
[0012]综上，目前亟需开发安全性、稳定性得到改善，且制剂处方工艺简便的美洛昔康静脉注射剂。
[0013]另一方面，众所周知，制备美洛昔康液体制剂，特别是注射剂时必须考虑安全性，例如改善制剂的稳定性和杂质含量，而这通常是困扰技术人员又难以解决的技术问题。另外，由于美洛昔康水中几乎不溶，25℃水中的溶解度仅为0.003414mg/mL，在三氯甲烷、丙酮、乙醇中微溶，通常认为这样的溶解度性质对改善含液体制剂的稳定性是不利的。因此在改善稳定性和杂质含量的前提下，如能进一步改善美洛昔康液体制剂的溶解度，将有利于扩展美洛昔康的应用方式，改善患者依从度，并提高其制剂安全性和有效性。
[0014]然而，对于美洛昔康注射剂，通常使用混合溶剂或采用包合物技术提高难溶性药物的溶解度。目前，国内外也已通过上述方法对美洛昔康进行了研究，但均面临制剂工艺复杂、稳定性较差，在静脉注射中易产生安全性问题，严重影响到注射剂的质量可控性与安全性。
[0015]因此，目前亟需开发安全性、稳定性与杂质含量得到改善，或者甚至溶解度也可得到进一步改善且制剂处方工艺简便的美洛昔康液体组合物。

技术实现思路

[0016]为改善上述技术问题，根据本专利技术的一个方面，提供如下技术方案：一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康和潜溶剂，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。
[0017]根据本专利技术的实施方案，有机溶剂在潜溶剂中的体积浓度为1％～80％，优选5％～80％，例如10％～60％，如15％～50％，如20％～40％，其实例可以为15％、18％、19％、20％、25％或30％。
[0018]根据本专利技术，所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、丁二醇、异丙醇、四氢糠醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(又称PEG，如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)等中的一种、两种或更多种；优选乙醇、丙二醇、丁二醇、四氢糠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康和潜溶剂，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂；优选地，有机溶剂在潜溶剂中的体积浓度为1％～80％，优选5％～80％，例如10％～60％，如15％～50％，如20％～40％。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、丁二醇、异丙醇、四氢糠醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(又称PEG，如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)等中的一种、两种或更多种；优选乙醇、丙二醇、丁二醇、四氢糠醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种；例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种；示例性地，所述有机溶剂选自聚乙二醇300和/或聚乙二醇400；所述潜溶剂中的水可以为适于药用的水，例如纯化水、注射用水。优选地，所述组合物为注射剂，例如美洛昔康静脉注射剂；优选地，所述组合物的pH可以为3.0～10.0，优选6.5～10.0，例如6.8～9.0，如7.2～9.0，其实例可以为7.4～9.0；优选地，所述组合物进一步包含pH调节剂；所述pH调节剂可以选自碱性pH调节剂和/或酸性pH调节剂；所述碱性pH调节剂可以选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙醇胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸和甘氨酸中的一种、两种或更多种；所述酸性pH调节剂可以选自抗坏血酸、乳酸、苹果酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种、两种或更多种；优选地，所述美洛昔康与潜溶剂的质量体积比为5～35mg/mL，例如7～32mg/mL，如10～30mg/mL；优选地，所述组合物中不含有增溶剂和/或表面活性剂。3.如权利要求1或2所述的组合物的制备方法，包括将美洛昔康、水、有机溶剂，以及任选存在或不存在的pH调节剂混合。4.如权利要求1或2所述的组合物在制备药物，特别是用于治疗术后镇痛、类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎的药物中的用途；优选地，所述药物为液体制剂，如注射剂，特别是静脉注射剂。5.一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康、溶剂和pH调节剂，所述pH调节剂至少包含枸橼酸；其中，所述溶剂可以选自潜溶剂，所述潜溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂在潜溶剂中的体积浓度为1～80％，优选5％～80％，例如10％～60％，如15％～50％，如20％～40％，其实例可以为15％、20％、25％或30％；所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、丁二醇、异丙醇、四氢糠醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)等中的一种、两种或更多种；所述潜溶剂中的水可以为适于药用的水，例如纯化水...

【专利技术属性】
技术研发人员：王青松，周文亮，武曲，邹丽敏，
申请(专利权)人：南京清普生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：