一种水溶性阳离子分子笼及其合成方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种水溶性阳离子分子笼的合成及在抗细菌生物膜方面的应用。本发明专利技术涉及的化合物合成条件温合高效，适用于工业生产；具有良好的水溶性、生物相容性，适用于生物医药；不仅可以抑制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌生物膜的形成，还对成熟的细菌生物膜具有扰乱功效，在抗细菌生物膜感染治疗方面存在巨大的应用前景。用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种水溶性阳离子分子笼及其合成方法与应用


[0001]本专利技术属于与生物医药
，涉及一种水溶性阳离子分子笼的合成及在抗细菌生物膜方面的应用。具体是一种水溶性阳离子分子笼及其合成方法与应用。

技术介绍

[0002]细菌生物膜，也被称为细菌被膜，是由自分泌的鞘外基质包围形成的动态微生物群落。这些由蛋白质、多糖、DNA、肽聚糖、脂类等物质组成的基质不可逆地粘附于组织表面，对外源抗生素及宿主防御机制都有很强的抗性。据统计，人类超过60%的细菌性疾病均与生物膜形成有关，严重威胁全球人类健康。因此，亟需开发具有抗生物膜效力的新型治疗试剂。然而，现有的大多数抗菌材料，如抗生素、抗菌肽、阳离子聚合物等，仅对浮游细菌具有杀伤性。
[0003]基于大环化合物的功能导向超分子系统已成功应用于抗细菌感染。分子笼较大环化合物在尺寸上、维度上进行了拓展，具有更丰富多样的立体结构和作用位点，且提高了内部空腔容积、密闭性和与组织性，使其在生物医学方面应用具有无限的潜能。另一方面，已有大量研究表明含有季铵盐基团的阳离子两亲性化合物具有抗生物膜的功效。结合上述两点，在分子笼的外部引入致密的季铵盐基团，将赋予新型分子笼衍生物潜在的抗生物膜活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种水溶性阳离子分子笼，通过前修饰的方法，先合成含有活性位点的单体，一锅法高产率的得到笼状产物，进一步和廉价的三甲胺反应，几乎定量转化得到水溶性分子笼衍生物。在分子笼的外部引入致密的季铵盐基团，能够提高化合物的水溶性和生物相容性，所形成的阳离子两亲结构也具备抗细菌生物膜的功效。
[0005]为实现上述目的本专利技术公开了如下的
技术实现思路
：一种水溶性阳离子分子笼，其结构式如下面的式I所示：式I本专利技术进一步公开了水溶性阳离子分子笼的合成方法，其特征在于所述方法具体
步骤（式II）为：式IIa. 将1
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溴
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2,4
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二羟基苯，碳酸钾和1,3
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二溴丙烷置于圆底烧瓶中，加入乙腈溶液搅拌加热回流24小时。待反应结束后抽滤除去碳酸钾，滤液加硅胶粉拌样上柱，经柱层析分离纯化得到化合物1；b. 将1,3,5
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三（3
‑
溴苯基）苯，双（频哪醇合）二硼，<1,1
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双（二苯基磷）二茂铁>二氯化钯置于圆底烧瓶中，加入1,4
‑
二氧六环溶液搅拌加热回流24小时。待反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入水水并用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，加硅胶粉拌样上柱，经柱层析分离纯化得到化合物2；c. 将化合物1，化合物2，<1,1
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双（二苯基磷）二茂铁>二氯化钯，碳酸钾置于圆底烧瓶中，加入1,4
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二氧六环/水混合溶液（体积比4:1），搅拌加热回流24小时。待反应结束后，抽滤除去碳酸钾，旋蒸除去1,4
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二氧六环，用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，加硅胶粉拌样上柱，经柱层析分离纯化得到化合物3；d. 将化合物3和多聚甲醛置于圆底烧瓶中，加入氯仿搅拌均匀，缓慢加入三氟化硼乙醚溶液继续室温反应15分钟。待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠萃灭反应，收集有机相用饱和氯化钠洗，经无水硫酸钠干燥，加硅胶粉拌样上柱，柱层析分离纯化得到化合物4；e. 将化合物4置于圆底烧瓶中，加入乙腈搅拌均匀，缓慢加入的三甲胺溶液（33%乙醇溶液），加热回流反应7天。待反应结束后冷却至室温，抽滤并以乙腈和二氯甲烷冲洗滤饼，干燥后得到黄色固体，即水溶性阳离子分子笼。
[0006]本专利技术所述水溶性阳离子分子笼在室温常压下为浅黄色固体，良性溶剂为水、缓冲溶液、甲醇、乙醇或它们间的混合物。
[0007]本专利技术考察了水溶性阳离子分子笼对人类永生化表皮细胞的细胞毒性和兔红细胞的溶血毒性，结果显示水溶性阳离子分子笼具有良好的生物相容性。
[0008]本专利技术还提供了水溶性阳离子分子笼在抗细菌生物膜方面的应用，试验结果显示：水溶性阳离子分子笼不仅能够抑制细菌生物膜的形成，对已经成熟的细菌生物膜也具有扰乱功效。
[0009]本专利技术中水溶性阳离子分子笼溶液的配制方法为：将一定摩尔浓度的水溶性阳离子分子笼直接溶于良性溶剂中，超声震荡直至化合物完全溶解，然后将化合物溶液经孔径0.22μm的滤膜过滤，按二倍稀法配制成系列浓度样品液备用。
[0010]本专利技术中水溶性阳离子分子笼可产生抗生物膜功效的菌株包括：金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、枯草杆菌、表皮葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌，最优的为金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。
[0011]本专利技术公开的水溶性阳离子分子笼及其合成方法与应用得有益效果在于：本专利技术设计合成了一种水溶性阳离子分子笼，反应条件温和高效，适用于工业生产。在母体笼状分子外部引入致密的季铵盐基团可以提高化合物的水溶性、生物相容性，适用于生物医药。该水溶性阳离子分子笼不仅可以抑制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌生物膜的形成，还对成熟的细菌生物膜具有扰乱功效，在抗细菌生物膜感染治疗方面存在巨大的应用前景。
附图说明
[0012]图1：化合物1的1H NMR图谱；图2：化合物1的
13
C NMR图谱；图3：化合物2的1H NMR图谱；图4：化合物2的
13
C NMR图谱；图5：化合物3的1H NMR图谱；图6：化合物3的
13
C NMR图谱；图7：化合物4的1H NMR图谱；图8：化合物4的
13
C NMR图谱；图9：水溶性阳离子分子笼的1H NMR图谱；图10：水溶性阳离子分子笼的
13
C NMR图谱；图11：水溶性阳离子分子笼对人类永生化表皮细胞的细胞毒性；图12：水溶性阳离子分子笼对兔红细胞的溶血毒性；图13：水溶性阳离子分子笼对金黄色葡萄球菌生物膜形成抑制率；图14：水溶性阳离子分子笼对大肠杆菌生物膜形成抑制率；图15：水溶性阳离子分子笼对成熟金黄色葡萄球菌生物膜扰乱率；图16：水溶性阳离子分子笼对成熟大肠杆菌生物膜扰乱率；图17：金黄色葡萄球菌和大肠杆菌经水溶性阳离子分子笼处理后生物膜扰乱情况的激光聚焦三维成像图。
[0013]具体实施方法下面详细描述本专利技术的实施例，描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。实施例中未注明具体条技术或条件的，按照本领域内文献所
描述的常规技术或条件和制造商建议的技术或条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均以首次标明的内容相同。
[0014]实施例1水溶性阳离子分子笼的合成：氮气保护下，将1
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溴
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2,4
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二羟基苯（1.88 g, 10 mmol, 由北京伊诺凯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水溶性阳离子分子笼，其结构式如式I所示：式I。2.权利要求1所述水溶性阳离子分子笼的合成方法，其特征在于所述式II制备的具体步骤为：式IIa. 将1
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溴
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2,4
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二羟基苯，碳酸钾和1,3
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二溴丙烷置于圆底烧瓶中，加入乙腈溶液搅拌加热回流24小时；待反应结束后抽滤除去碳酸钾，滤液加硅胶粉拌样上柱，经柱层析分离纯化得到化合物1；b. 将1,3,5
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三（3
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溴苯基）苯，双（频哪醇合）二硼，<1,1
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双（二苯基磷）二茂铁>二氯化钯置于圆底烧瓶中，加入1,4
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二氧六环溶液搅拌加热回流24小时；待反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入水并用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干
燥，加硅胶粉拌样上柱，经柱层析分离纯化得到化合物2；c. 将化合物1，化合物2，<1,1
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双（二苯基磷）二茂铁>二氯化钯，碳酸钾置于圆底烧瓶中，加入1,4
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二氧六环/水混合溶液，体积比4:1，搅拌加热回流24小时；待反应结束后，抽滤除去碳酸钾，旋蒸除去1,4
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈俊屹，李春举，
申请(专利权)人：天津师范大学，
类型：发明
国别省市：