喹唑啉类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了喹唑啉类化合物及其应用，喹唑啉类化合物如通式（Ⅰ）所示。本发明专利技术还公开了该类化合物的制备方法。本发明专利技术中的喹唑啉类化合物或其可药用盐可以在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用，也可以在制备治疗细胞增生疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种喹唑啉类化合物或其可药用盐，及其制 备方法和应用。
技术介绍
传统的抗肿瘤化疗药物具有选择性差，毒副作用强，易产生耐药性等缺点。随着分 子生物学和肿瘤生物学的发展，人们对肿瘤的认识逐渐从细胞水平上升到亚细胞水平和分 子水平。一些与肿瘤发生和生长密切相关的生物过程逐渐被人们所了解，如细胞的信号传 导，细胞周期的调节，细胞凋亡的诱导，肿瘤血管的生长等。其中细胞的信号传导备受研究 者所关注。因为肿瘤从某种意义上说就是细胞信号传导发生错误和异常，从而导致细胞分 化和生长的异常。蛋白酪氨酸激酶是细胞信号传导过程中最为重要的一类激酶。蛋白酪氨 酸激酶通过催化ATP上的Y -磷酸转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸 化从而传递细胞信号，对细胞生长、增殖、转化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的异常表达 往往会引起细胞生长、增殖、转化的异常从而引发肿瘤。蛋白酪氨酸激酶包括两类受体型蛋白酪氨酸激酶和非受体型蛋白酪氨酸激酶。 目前已经被发现受体型蛋白酪氨酸激酶目前有近60个成员，非受体型蛋白酪氨酸激酶32 个。这些蛋白酪氨酸激酶中已经有多个被发现与肿瘤的发生具有明确的关系，因而被研究 者作为靶点进行抗肿瘤药物的开发。其中，针对作用最为明显的几种蛋白酪氨酸激酶(如 表皮生长因子受体，血管内皮生长因子受体，bcr-abl融合蛋白等)已经有多个药物上市或 进入临床。1993年，针对非受体型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，诺华公司的科学家开 发第一个酪氨酸激酶抑制剂STI571。2001年，STI571被FDA批准上市，用于治疗慢性粒细 胞白血病，商品名为格列卫，成为第一个先了解病因后合理设计的肿瘤治疗药物。格列卫的 开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。1994年，捷利康公司的研究者在Science上发表文章报道了苯胺喹唑啉类表皮生 长因子受体(EGFR)抑制剂PD153035 (IC5tl = 29pM)，该化合物虽然最终未能上市，但却堪称 蛋白酪氨酸激酶抑制剂最为成功的先导化合物之一。目前围绕苯胺喹唑啉母核的改造和 修饰先后开发了多个药物上市或进入临床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上 市并且取得了重大成功。2007年，第一个EGFR，HER2双重抑制剂拉帕替尼(Iapatinib)被 FDA批准上市，由于增加了 HER2抑制活性，使该药在乳腺癌的治疗中表现出很好的效果。除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多个酪氨酸激酶靶点的小分子酪氨酸激酶抑制 剂索拉非尼(sorafenib, Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib, Sutent)先后于2005年底和 2006年初获得美国FDA批准用于治疗肾细胞癌，包括c-KIT等作用靶点的舒尼替尼同时被 批准用于治疗恶性胃肠道间质瘤。这些药物的成功上市和在临床的优异表现证明以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤 药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类喹唑啉类化合物或其可药用盐。本专利技术的另一目的在于提供一种制备喹唑啉类化合物或其可药用盐的方法。本专利技术的又一目的在于提供该类喹唑啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药 物联合使用在制备酪氨酸激酶抑制剂以及治疗细胞增生类疾病(如癌症)中的应用。本专利技术的目的可以通过以下措施达到一种通式为(I )的喹唑啉类化合物或其可药用盐，权利要求一种通式为(Ⅰ)的喹唑啉类化合物或其可药用盐，式中，X1结构为式(Ⅱ)或式(Ⅲ)的结构，式(Ⅲ)中羰基连接于哌啶结构，其中n或n’为1、2、3或4； (CH2)n CO(CH2)n’ 式(Ⅱ) 式(Ⅲ)R1选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、C1～6烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、C1～6烷氧基、C2～6烯氧基、C2～6炔氧基、C 1～6烷硫基中的一种或几种；a是1、2、3、4或5；R2为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的含氮杂环基、N，N 二烷基氨基或N，N 二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、氨基、硝基或苯基；R3为C1～3烷氧基。F2009100327008C0000011.tif2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R1选自卤素、氰基、硝基、 羟基、氨基、羧基、Cl 6烷基、C2 8烯基或C2 8炔基的一种或几种。3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R1选自卤素、C2 8炔基 中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R1选为卤素中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在a为1、2或3。6.根据权利要求1、2或5所述的化合物或其可药用盐，其特征在R1在苯环的3位和4 位上。7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于η为2、3或4;n’为1或2。8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R2为取代或非取代的苯胺 基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的吡咯基、取代或 非取代的吗啉基、取代或非取代的哌啶基、N, N- 二烷基氨基或N，N- 二环烷基氨基；所述的 取代基为卤素、Cl 6烷基、Cl 6烷氧基、Cl 6卤代烷基、Cl 6卤代烷氧基、氨基、硝基或苯基。9.根据权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R2为取代或非取代的苯 胺基、取代或非取代的烷氨基、环烷基氨基、吡咯基、吗啉基、哌啶基、N，N-二烷基氨基或N， N- 二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、Cl 6烷基、Cl 6烷氧基、Cl 6卤代烷基或苯基。10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R3为甲氧基。11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物选自4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙氧 基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙氧 基}喹唑啉4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {3- 丙氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙 氧基}喹唑啉4_(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3- 丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙氧 基}喹唑啉4_(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3- 丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙 氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙氧基}喹唑啉4_ (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{3-丙氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{ 甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{ 甲氧基}喹唑啉4- (3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- {甲氧基}喹唑啉4-(3-氯-4-氟苯胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式为（Ⅰ）的喹唑啉类化合物或其可药用盐，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　式中，　　Ｘ↓［１］结构为式（Ⅱ）或式（Ⅲ）的结构，式（Ⅲ）中羰基连接于哌啶结构，其中ｎ或ｎ’为１、２、３或４；　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－　式（Ⅱ）　－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ’］－　式（Ⅲ）　　Ｒ↓［１］选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、Ｃ１～６烷基、Ｃ２～８烯基、Ｃ２～８炔基、Ｃ１～６烷氧基、Ｃ２～６烯氧基、Ｃ２～６炔氧基、Ｃ　１～６烷硫基中的一种或几种；ａ是１、２、３、４或５；　　Ｒ↓［２］为取代或非取代的苯胺基、取代或非取代的烷氨基、取代或非取代的环烷基氨基、取代或非取代的含氮杂环基、Ｎ，Ｎ－二烷基氨基或Ｎ，Ｎ－二环烷基氨基；所述的取代基为卤素、Ｃ１～６烷基、Ｃ１～６烷氧基、Ｃ１～６卤代烷基、Ｃ１～６卤代烷氧基、氨基、硝基或苯基；　　Ｒ↓［３］为Ｃ１～３烷氧基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡跃飞，刘飞，王歆燕，王冬春，许成云，张春娥，俞森，邵凤，檀爱民，
申请(专利权)人：江苏先声药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]