兰索拉唑口腔崩解片剂制造技术

本发明专利技术提供了口腔崩解片剂，其在口腔中容易崩解，释放肠溶衣药物子片剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】兰索拉唑口腔崩解片剂本专利技术的领域本专利技术涉及肠溶衣药物，例如兰索拉唑。尤其是，本专利技术涉及容易吞服的片剂，其在口腔中容易崩解，释放肠溶衣药物子片剂。 本专利技术的背景兰索拉唑， 一种取代的苯并咪唑，是胃(H十+ K+)-腺苷三磷 酸酶的抑制剂。已经证明，兰索拉唑在酸性条件下不稳定，并由此优选 具有肠溶衣以防止药物在消化系统中吸收之前与酸性条件接触。肠溶衣产品是已知的。例如，U.S.专利No. 6,706,285公开了 肠溶衣兰索拉唑，其具有核以及核表面上的肠溶衣化剂膜，其中核含有 兰索拉唑与离子交换树脂的复合物。许多肠溶衣产物被配制为单独的整 料单元形式，例如在U.S.专利No. 6,706,285中公开的那些，而其它的包 含多重单元形式，其中配制多重单元制剂，以增加在消化道中的移动， 并使各种吸收问题最小化。U.S.专利6,328,994公开了可口腔崩解的兰索 拉唑片剂，其包括细粉肠溶衣"颗粒"，具有400微米或更小的平均粒径。 欧洲专利EPO 723 437B1公开了 口服药物多元片剂剂型，包括独立肠溶 衣层单元，其特征在于，肠溶衣层具有特定的厚度，并且包括肠溶衣层 聚合物的15至50重量百分数量的增塑剂。因此，据报道，将与片剂赋 形剂混合的独立单元压制为多元片剂剂型，不会显著地影响独立肠溶衣 层单元的耐酸性。许多患者发现，几乎任何类型的片剂都很难吞服，不论用或 不用水。因此，需要一种包括药物例如兰索拉唑的片剂，其容易吞服且 不会在消化道中吸收以前将药物暴露于酸性条件中。本专利技术提供了这种 片剂。专利技术概述本专利技术涉及口腔崩解片剂，其包括包含药物的肠溶衣子片 剂，和涉及制备这种片剂和子片剂的方法，其中子片剂优选具有大于400 微米的平均粒径，肠溶衣优选包括按肠溶衣层聚合物重量计算小于15%的增塑剂。优选，药物是在酸性条件下不稳定的药物，更优选，药物是苯并咪唑衍生物，例如兰索拉嗤、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、 奥美拉唑和艾美拉唑。最优选，药物是兰索拉唑。优选，本专利技术的口腔 崩解片剂能够在患者口腔中快速地溶解，释放肠溶衣子片剂，其可以不 用水进行吞服。因为子片剂是肠溶衣的，子片剂通过胃而不会将药物暴 露于酸性条件下，避免药物在患者消化道吸收之前降解。将肠溶衣子片 剂压制为本专利技术的口腔崩解片剂，不会显著地影响独立肠溶衣子片剂的 耐酸性。本专利技术的口腔崩解片剂包括与 一种或多种片剂赋形剂混合 的超过一个的肠溶衣子片剂。子片剂包括基本上不含任何碱稳定剂的内 核，其中每个核包括一种或多种惰性核赋形剂和在内核中、在内核上或 在内核外(over)的酸敏感性药物；配置在酸敏感性药物外的第 一惰性涂 层；碱稳定层，包括碱稳定剂，其配置在内核和酸敏感性药物外；和肠 溶衣层，优选其是聚合的并且用小于15%的增塑剂进行增塑，配置在碱 稳定层外，其中第一惰性涂层基本上不含酸敏感性药物和碱稳定层、并 且对于这两者是惰性的。第 一惰性涂层实质上改善了酸敏感性药物的稳 定性。优选，本专利技术的口腔崩解片剂包括内核，具有至少两个子种 群(sub-population)，每个子种群具有不同尺寸分布。然而，内核可以由 具有单一尺寸分布的单种群组成。当放入口腔中时，本专利技术的口腔崩解 片剂崩解，便于患者吞服口腔崩解片剂。内核还可以是包括酸敏感性药 物和一种或多种赋形剂的挤出物。优选，酸敏感性药物包括苯并咪唑衍 生物，例如兰索拉唑、泮托拉峻、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉哇和 艾美拉唑。更优选，药物包括兰索拉唑。优选，本专利技术的口腔崩解片剂 包括不超过大约50重量百分数的子片剂。正如以上的讨论，酸敏感性药物可以在内核中、在内核上或 在内核外，以使口腔崩解片剂的子片剂可以包括配置在内核外的药物 层，其中药物层包括酸敏感性药物、配置在药物层外的第一惰性涂层和 配置在第一惰性涂层外的碱稳定层。至少一个药物层、第一惰性涂层和 ^喊稳定层可以包括至少 一种成膜剂和至少一种H武形剂。在一个实施方案中，用于本专利技术中的子片剂包括内层惰性 核、基本上不含碱稳定剂和对酸敏感药物的第一惰性涂层、包括碱稳定 剂的第二涂层、和包括肠溶衣的外涂层，内层惰性核例如涂有对酸敏感 药物的糖类圆球，对酸敏感药物优选苯并咪唑衍生物，例如兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑和艾美拉唑，更优选兰索 拉唑。然而，在不背离本专利技术范围的条件下，通过例如挤出所配制的、 由对酸敏感药物和赋形剂组成的粒子，可以将惰性核物质和对酸敏感药 物合并，形成子片剂核。包含这种共同挤出核的本专利技术的口腔崩解片 剂，进一步包括第一惰性涂层和外部肠溶衣。有用的成膜剂包括羟丙甲纤维素，即羟丙基曱基纤维素， 有用的赋形剂包括滑石，更优选超细的滑石。相对于成膜剂和l武形剂 的总重量，药物的重量比例优选从大约1:2至大约2:1，更优选大约1:1。 可以以任何有效的相对量使用成膜剂和赋形剂，优选以大约相等重量使 用。优选，第一惰性涂层包括成膜剂和赋形剂。更优选，成膜 剂是羟丙甲纤维素和/或赋形剂是滑石，优选超细的滑石。成膜剂与赋形 剂的重量比优选从大约1:1至大约1:2，更优选大约2:3。碱稳定层的碱 稳定剂优选包括碳酸盐，例如碳酸钙或碳酸镁或其混合物，更优选》咸稳 定层进一步包括成膜剂，例如羟丙甲纤维素。碱稳定剂与成膜剂的重量 比优选从大约1:1至大约2:1,更优选从大约1:1至大约3:2。优选，肠溶衣是聚合物，并且包括羟丙甲纤维素邻苯二曱 酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯共聚物中的至少一种。曱基丙烯酸和 甲基丙烯酸酯共聚物优选选自甲基丙烯酸共聚物类型B、甲基丙烯酸共 聚物类型C、甲基丙烯酸、曱基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、 曱基丙烯酸酯共聚物和其混合物。这种聚合物材料可以以商品名 EUDRAGIT⑧来得到。肠溶衣可以进一步包括增塑剂和/或赋形剂。当存 在时，增塑剂小于肠溶衣涂层聚合物的15%。有效的增塑剂材料包括但 不局限于柠檬酸三乙酯，有效的赋形剂包括但不局限于滑石，优选超细 的滑石，和二氧化钛。内核可以由具有单一尺寸分布的单种群组成。然而，口腔 崩解片剂优选包括内核的至少第一和第二子种群，其中第一子种群的内 核的直径比笫二子种群的内核直径小。内核的第一和第二子种群的重量 比优选从大约1:1至大约4:1,其中比例是第一子种群与第二子种群的重 量比例。更优选，重量比是从大约2:1至大约3:1。其中酸敏感性药物是兰索拉唑，第一子种群优选具有直径从大约250至大约350微米的尺寸 分布，第二子种群具有直径从大约400至大约500微米的尺寸分布。其 中口腔崩解片剂包括子片剂的单种群，具有单一尺寸分布，尺寸分布优选在从大约250至大约500微米范围内。当涂覆时，子片剂的直径变得 比制备它们的内核直径更大，由此，具有300微米平均直径的内核的子有450微米平^直^的内核的^种群在涂覆之后将典型地变成具有超过 600微米平均直径的子片剂。优选，口腔崩解片剂是包括子片剂和片剂赋形剂的压片剂， 其中优选至少 一种赋形剂起崩解剂的作用。片剂赋形剂优选包括淀粉或 纤维素、水合糖类和硅石中的至少一种，其中更优选淀粉或纤维素是玉 米淀粉纤维素粉，水合糖类是乳糖一水合物，硅石是胶态二氧化硅本文档来自技高网...

【技术保护点】
口腔崩解片剂，其包括超过一个的肠溶衣子片剂，与一种或多种片剂赋形剂混合；其中子片剂包括：内核，其基本上不含任何碱稳定剂，并且包含一种或多种惰性核赋形剂；酸敏感性药物，其在内核中、在内核上或在内核外；第一惰性涂层，其基本上不含药物和任何碱稳定剂，配置在内核和药物外；碱稳定层，其包含碱稳定剂，配置在内核和酸敏感性药物外；和耐酸的肠溶衣层，其配置在碱稳定层外；其中配制口腔崩解片剂以在放入口腔中时崩解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：DI西尔弗，L阿里帕多，S安特勒，N什特曼，S迪卡普亚，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]