一种氯沙坦钾新的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氯沙坦钾新的制备方法，主要是以２－正丁基－４－氯－１Ｈ－咪座－５－甲酰基为原料与２－［Ｎ－（三苯甲基）－四氮唑］苯基硼酸经过ｓｕｚｕｋｉ反应，再经脱保护得到氯沙坦。本发明专利技术主要避免了成四氮唑步骤，使得反应更为高效，安全。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成，具体涉及氯沙坦钾新的制备方法，其中间体2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇(2)的制备方法；氯沙坦钾的结构式如1 所示，中间体的结构式如图2所示。1 2 2_正丁基_4-氯-1--4-基〗甲 基]-111-咪座-5-甲醇单钾盐通常命名为氯沙坦钾，在治疗高血压方面 有很大的应用。是一种趋于流行的非肽类血管紧张素II (ATII)受 体诘抗剂。
技术介绍
已有的关氯沙坦钾的合成大都数是从从联苯的衍生物开始反应， 有些联苯衍生物直接就从四氮唑联苯衍生物开始反应，起点较高，原 料不易得到。如EP253310,US 5130 439,US 5310 928, US 5138 069,US5128 355,US 2515 155等。3如EP 253310的合成方法显示如上述反应方程式3所示，以2-正丁基 -4-氯-lH-咪座-5-甲醇以及2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-4-溴甲基联 苯为原料经过烷基化反应，再经过脱保护，成钾盐步骤得到氯沙坦钾。 此种方法主要是原料难以得到，尤其是2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)—4-溴甲基联苯难以在市场上购得。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的制备氯沙坦钾的方法，以2-正丁基-4-氯 -1&咪座-5-甲酰基与对溴苄溴为原料，经过垸基化反应，得到中间体 2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲酰基，中间体经过硼氢化 钠还原得到2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇，再由中间体与2-苯基硼酸经过SUZUKI反应得到2_正丁基_4_氯小-4-基]甲基]-lH-咪座-S-甲醇(6)，中间体6再经过脱保护得到氯沙坦钾(1)。所述得烷基化反应是在有机碱存在下，由2-正丁基-4-氯-lH-咪座 -5-甲酰基与对溴苄溴在有机溶剂中，经亲核取代反应得到中间体， 其中反应温度在-20-80。C;反应时间在1-245小时内。所述有机碱可以是三乙胺或二异丙基乙胺；所述熔剂选自四氢呋 喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环甲醇，乙醇中任意一种。所述中间体中的甲酰基还原可以使用的还原剂为氢催化剂存在 下的氢气，合适的硒化物或硅垸，氢硼化物。所述suzuki偶联反应是指2-正丁基-4-氯-l--lH-咪 座-5-甲醇与2-苯基硼酸在催化剂存在下， 经SUZUKI偶联得到2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇。所述suzuki偶联反应溶剂可以是四氢呋喃，二乙氧基甲烷，二氯 甲烷，甲苯，二氧六环中任意一种，催化剂为醋酸钯，三苯基磷，碳 酸钾组合而成。所述整个反应需要在无水无氧的条件下进行，主要通过鼓氮气来脱氧。所述脱保护需要在酸性条件下进行，所述酸性条件可以是无机酸 也可以是有机酸。所述氯沙坦转变为氯沙坦钾所用的碱是无机强碱，氢氧化钾；所 述反应溶剂是极性溶剂水。以上工艺的优点在于本专利技术的一种制备氯沙坦钾的新方法，主 要是2-正丁基-4-氯-lH-咪座-5-甲酰基为原料与2-苯基硼酸经过suzuki反应，再经脱保护得到氯沙坦。本专利技术 主要避免了成四氮唑步骤，使得反应更为高效，安全。具体实施方式 实施例1 步骤a2-正丁基-4-氯小-lH-咪座-5-甲酰基的制备 在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000ml四口烧 瓶，加入2-正丁基-4-氯-lH-咪座-5-甲酰基2g， 二氯甲烷，搅拌溶解， 降温。在-10-0。C (例-10。C， -5。C， -3°C， 0°C)，滴加2.5g对溴节 溴的二氯甲烷溶液；加毕，在0-10。C下，继续反应4到5小时，TLC 显示原料基本消失；加入5%的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤， 有机相减压脱去二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座_5_甲酰基4.2 g。粗产品无需进一步纯化，直接进行下一步。 步骤b2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇的制备 将实施例1的产物溶于150ml的无水甲醇中。将溶液冷却至0° C ，再搅拌下缓慢加入硼氢化钠(一个小时)，直到亚胺反应完，在溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入 700ml水和100ml二氯甲烷，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相， 取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1--冚-咪座_5-甲醇4g。 步骤c2-正丁基-^氯-l-甲基]-lH-咪座-5-甲醇的制备0.5g三苯基磷溶于500 ml无水四氢呋喃，通过鼓氮气来除去其 中的氧气。0.4g醋酸钯加入到上述溶液，搅拌30min ，搅拌过程中 不停地鼓氮气来除氧。2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇 4g,2-苯基硼酸2.4^碳酸钾7§投入上述反 应液中，通过鼓氮气来除去反应液中混杂的氧气，加热回流48小时。 反应结束，冷却过滤，滤液反复用用去离子水来洗涤。将有机相减压 浓縮，析出固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇12g。 步骤d2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲 基]-lH-咪座-5-甲醇的制备在装有回流冷凝管，温度计及机械搅拌的1000ml三口烧瓶中， 加入实施例3的产物12 g，四氢呋喃(600ml)及盐酸(37°/。， 70ml)， 搅拌溶解，有白色固体析出；加热至60。C左右，反应0.5小时，冷却至室温，用5mol/L的氢氧化钠溶液调节PH=6.9-7.0，减压浓縮。 残余溶液用2mol/L的盐酸调节PH-2-3，析出固体。过滤，固体用水 洗涤，真空干燥，得到白色固体。所得固体为2-正丁基-4-氯-1--4-基]甲基]-lH-咪座-5-甲醇8g，即氯沙坦。 步骤e氯沙坦钾的制备将实施例4中的氯沙坦加入到500 mL的乙腈中，形成悬浮液，搅 拌后加入KOH 85%的水溶液15 mL，搅拌15-20 min得到澄清的溶液， 通过共沸蒸馏出去水分。接下来继续滴加乙腈，知到水的含量小于 0.1%。静置结晶，过滤，得到氯沙坦钾7.9 g。 实施例2 步骤a2画正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲酰基的制备 在装有干燥管，温度计，滴液漏斗及机械搅拌的1000ml四口烧 瓶，加入2-正丁基-4-氯-lH-咪座-5-甲酰基2g，甲苯，二异丙基乙胺 3ml，搅拌溶解，降温。在-10-0。C，滴加2.5g对溴苄溴的甲苯溶液； 加毕，在0-5。C下，继续反应6小时，TLC显示原料基本消失；加入 5%的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和盐水洗涤，有机相减压脱去甲苯， 得到2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲酰基4.2 g。粗产品 无需进一步纯化，直接进行下一步。步骤b2-正丁基-4-氯-l--lH-咪座-5-甲醇的制备 将步骤a的产物溶于150ml的二氯甲烷中。将溶液冷却至0°C ， 再搅拌下缓慢加入氰基硼氢化钠(一个小时)，直到亚胺反应完，在 溶液中加入40ml的水，将溶液在真空中蒸发，在所剩液体中加入 700mi水和100ml 二氯甲垸，用盐酸将溶液酸化至PH6。分离两相， 取油相用无水硫酸镁干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1--lH-咪座-5-甲醇4g。 步骤c2-正丁基-4-氯-1-甲基]-lH-咪座-5-甲醇的制备0.5g三苯基磷溶于100 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯沙坦钾新的制备方法，其特征在于：反应步骤为反应式Ⅰ，所述反应式Ⅰ中，以２－正丁基－４－氯－１Ｈ－咪座－５－甲酰基与对溴苄溴为原料，经过烷基化反应，得到中间体２－正丁基－４－氯－１－［４－溴－苯甲基］－１Ｈ－咪座－５－甲酰基，中间体经过硼氢化钠还原得到２－正丁基－４－氯－１－［４－溴－苯甲基］－１Ｈ－咪座－５－甲醇，再由中间体与２－［Ｎ－（三苯甲基）－四氮唑］苯基硼酸经过ＳＵＺＵＫＩ反应得到２－正丁基－４－氯－１－［［２’－（Ｎ’－三苯甲基－四氮唑－５－基）－［１，１’－联苯］－４－基］甲基］－１Ｈ－咪座－５－甲醇，中间体再经过脱保护得到氯沙坦钾：　＊＊＊　反应式Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王德峰，
申请(专利权)人：江苏德峰医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]