一种依达拉奉固体分散体、片剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于制药领域，具体涉及一种依达拉奉固体分散体、片剂及其制备方法。本发明专利技术的依达拉奉固体分散体由原料(包括API、高分子聚合物和还原剂)经溶解、流化床制粒、流化床干燥后制备而成，其中原料按重量份计包括依达拉奉30

【技术实现步骤摘要】
一种依达拉奉固体分散体、片剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及一种依达拉奉固体分散体、片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]氧化应激是导致多种疾病发生的原因之一，如脑卒中，糖尿病和阿尔茨海默症。近年来，随着老龄化的加剧，多种氧化应激类疾病的患者逐渐增多。
[0003]依达拉奉(Edaravone，EDA)是强烈的合成氧自由基清除剂，具有抗氧化作用，以减少氧化性应激，并且经由非酶促脂质过氧化和脂氧合酶途径抑制脂质过氧化。依达拉奉的商品名为Radicut，是日本三菱田边制药公司开发的一种抗氧化应激类药物，其为30mg/100ml的注射剂，于2001年6月在日本上市，用于急性脑卒中和肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。2017年5月在美国上市，用于治疗肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)，是FDA第二个批准的用于治疗肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的药物。目前，依达拉奉在国内外已广泛用于治疗急性缺血性中风(AIS)，还用于治疗过量活性氧(ROS)相关疾病，诸如心血管病和中风。
[0004]EDA是吡唑啉酮衍生物中的一种，其化学名为3
‑
甲基
‑1‑
苯基
‑2‑
吡唑林
‑5‑
酮，分子式C
10
H
10
N2O，结构式如下所示：
[0005][0006]EDA的核心结构或活性中心是2
‑
吡唑啉
‑5‑
酮，对自由基清除活性起主要作用，取代基对活性影响不大(Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)3789
‑
3792)。
[0007]EDA为含氮杂环化合物，呈碱性，易与酸反应成盐，其药学可接受的盐(可药用盐)包括本领域常见的无机酸盐和有机酸盐，其中无机酸盐包括盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐等，有机酸盐包括柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、乳酸盐等。
[0008]EDA类似物包括位于吡唑啉环的3位甲基可以是乙基、丙基等低级(C1
‑
6)烷基，或低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等；或者3位的甲基可以是H，而4位的H可以被低级烷基或烷氧基取代。EDA衍生物包括酯，即吡唑啉环的5位酮转化为烯醇(J.Radiat.Res.,52,15
‑
23(2011))，与羧酸反应生成酯，例如，甲酯、乙酯等。所述酯(前体)在体内水解后，再转化成酮。另外，苯基也任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤素等。
[0009]EDA衍生物包括Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)的表1
‑
2和图2中公开的多达18种EDA衍生物，其中EDA的苯环(R1)，位置3(R3)和位置4(R4)可进一步被修饰，具有相似的氧化电势(Epa)和羟基自由基清除活性(IC
50
)。
[0010]EDA衍生物包括Bioorg.Med.Chem.Lett.(2015)中证实的21种EDA衍生物，具有同样的抗聚集性质(http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2015.11.022)。
[0011]EDA衍生物还包括专利申请No.201710036907.7中所公开的式(I)化合物，尤其是式(Ia)化合物(BE)。该专利申请文件的内容全部并入本申请说明书引作参考。
[0012]CN105816423B公开了依拉达奉的多种制剂(例如固相分散体制剂)及其有效治疗人类氧化性应激相关疾病的用途；CN108403691A公开了依达拉奉可以用于预防和治疗白内障；CN105616405A公开了依达拉奉通过直接作用于Aβ、抑制Aβ聚集和促进Aβ纤维解聚，从而阻断或延缓脑淀粉样血管病(CAA)的进展；CN109431966A公开了一种依达拉奉药物组合物及其舌下制剂，包括依达拉奉或其盐以及甘露醇；CN107773545A公开了依达拉奉与(+)
‑2‑
camphol的舌下药物组合物；以及CN105878171A公开了一种依达拉奉鼻腔给药制剂(上述6件专利申请文件的内容全部并入本申请说明书引作参考)。
[0013]相较于注射剂，口服制剂可以提高病人用药的顺应性，且生产成本较低，通常是药物开发的首选剂型。但是，依达拉奉在水中极微溶解或几乎不溶，并且由于其低渗透性和pgb
‑
糖蛋白外排效应，导致口服的依达拉奉制剂生物利用度非常低。因此，依达拉奉口服制剂迄今受制于依达拉奉极低的生物利用度。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的是提供了一种依达拉奉固体分散体及其制备方法。该固体分散体由原料经溶解、流化床制粒和流化床干燥后制备而成，提高了依达拉奉的口服生物利用度。
[0015]本专利技术的另一目的是提供了一种依达拉奉片剂及其制备方法，由依达拉奉固体分散体与外加可药用辅料混合、压片步骤制备而成，能在体内快速释放。
[0016]具体而言，本专利技术涉及一种依达拉奉固体分散体的制备方法，其包括下列步骤：
[0017]将包括依达拉奉活性成分(API)、高分子聚合物和还原剂的原料溶解在溶剂体系中，
[0018]将所得含药溶液与内加可药用辅料进行流化床制粒，再经流化床干燥，得到依达拉奉固体分散体。
[0019]根据本专利技术，先将含药溶液与内加可药用辅料(又称内加物料)于流化床中进行顶喷制粒，再在流化床中干燥，从而获得固体分散体。
[0020]根据本专利技术，按重量份计将依达拉奉活性成分30
‑
90份、高分子聚合物100
‑
300份和还原剂10
‑
30份溶解在1000
‑
2000份的溶剂体系中。
[0021]根据本专利技术，依达拉奉活性成分(API)为依达拉奉或其可药用盐、依达拉奉类似物或衍生物、依达拉奉溶剂化物、依达拉奉前体药物、晶体形式依达拉奉、无定形依达拉奉、或晶体形式依达拉奉和无定形依达拉奉的混合物。
[0022]根据本专利技术，高分子聚合物选自纤维素类和Soluplus中的一种或两种，以及纤维素类高分子聚合物选自羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯LG、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯MG和羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯HG中的一种或几种，优选Soluplus。
[0023]根据本专利技术，还原剂选自维生素C、维生素E、依地酸二钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、L
‑
半胱氨酸中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠。
[0024]根据本专利技术，溶剂体系选自甲醇
‑
水溶液、乙醇
‑
水溶液、四氢呋喃
‑
水溶液或丙酮
‑
水溶液，优选甲醇
‑
水溶液。
[0025]根据本专利技术，内加可药用辅料包括填充剂、崩解剂和/或润滑剂；优选地，填充剂选
自乳糖
‑
水合物、无水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依达拉奉固体分散体的制备方法，其包括下列步骤：将包括依达拉奉活性成分、高分子聚合物和还原剂的原料溶解在溶剂体系中，将所得溶液与内加可药用辅料一起进行流化床制粒，再经流化床干燥，得到依达拉奉固体分散体。2.权利要求1所述的制备方法，其中按重量份计将依达拉奉活性成分30
‑
90份、高分子聚合物100
‑
300份和还原剂10
‑
30份溶解在1000
‑
2000份的溶剂体系中。3.权利要求1或2所述的制备方法，其中依达拉奉活性成分为依达拉奉或其可药用盐、依达拉奉类似物或衍生物、依达拉奉溶剂化物、依达拉奉前体药物、晶体形式依达拉奉、无定形依达拉奉、或晶体形式依达拉奉和无定形依达拉奉的混合物。4.权利要求1
‑
3任一项所述的制备方法，其中高分子聚合物选自纤维素类和Soluplus中的一种或两种，以及纤维素类高分子聚合物选自羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯LG、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯MG和羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯HG中的一种或几种，优选Soluplus。5.权利要求1
‑
4任一项所述的制备方法，其中还原剂选自维生素C、维生素E、依地酸二钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、L
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半胱氨酸中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠。6.权利要求1
‑
5任一项所述的制备方法，其中溶剂体系选自甲醇
‑
水溶液、乙醇
‑
水溶液、四氢呋喃
‑
水溶液或丙酮
‑
水溶液，优选甲醇
‑
水溶液。7.权利要求1
‑
6任一项所述的制备方法，其中内加可药用辅料包括填充剂、崩解剂和/或润滑剂；优选地，填充剂选自乳糖
‑
水合物、无水乳糖、微晶纤维素、淀粉、部分预胶化淀粉、磷酸氢钙以及甘露醇中的一种或几种，崩解剂选自羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠以及交联聚维酮中的一种或几种，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉以及二氧化硅中的一种或几种。8.权利要求1
‑
7任一项所述的制备方法，其中内加可药用辅料占固体分散体的重量比为25
‑
80％，优选50
‑
75％。9.权利要求1
‑
8任一项所述的制备方法，其中流化床制粒设置进风温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：周意，
申请(专利权)人：苏州澳宗生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：