一种罗匹尼罗中间体的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种化工合成领域，具体涉及一种罗匹尼罗中间体的制备工艺。该方法以2

【技术实现步骤摘要】
一种罗匹尼罗中间体的制备工艺
[0001]本申请要求于2021年12月15日提交中国专利局、申请号为2021115300460、专利技术名称为“一种罗匹尼罗乙酸盐酸盐的合成工艺”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。


[0002]本专利技术涉及一种化工合成领域，具体涉及一种罗匹尼罗中间体的制备工艺。

技术介绍

[0003]2‑
[2
‑
(二丙基氨基)乙基]‑6‑
硝基苯乙酸盐酸盐(化合物Ⅳ)为合成盐酸罗匹尼罗的主要中间体之一。目前，已报道的化合物Ⅳ的合成均以2
‑
[2
‑
(二丙基氨基)乙基]‑6‑
硝基苯基丙酮酸乙酯(化合物Ⅰ)为原料，合成路线如下：先在氢氧化钠水溶液中进行皂化，再用过氧化氢氧化，再经盐酸酸化得到最终的产物，反应收率为60～80％，
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术发现，化合物Ⅳ的常规合成路线中，水解产物Ⅱ中的胺在碱性条件下是游离状态，在用过氧化氢氧化时，会不可避免地导致氮原子被氧化，生成氮氧化物杂质
Ⅴ
，而杂质
Ⅴ
后续经过Cope重排反应生成脱丙基杂质
Ⅵ
，导致该合成路线的质量和收率不同程度降低。
[0006][0007]本专利技术提供了一种高效的制备罗匹尼罗中间体Ⅳ的方法，该方法以化合物Ⅰ为原料，以盐酸作为水解试剂，以过氧化氢作为氧化剂进行反应得到。
[0008][0009]一种罗匹尼罗中间体Ⅳ的制备工艺，其包括以下步骤：
[0010]1)将化合物Ⅰ与水解试剂反应得到化合物
Ⅶ
，所述的水解试剂为盐酸；
[0011]2)向步骤1)水解后的产物中加入过氧化氢，反应后得到罗匹尼罗中间体Ⅳ。
[0012]在一些实施方案中，所述制备工艺还包含后处理步骤：步骤2)反应结束后加入亚硫酸氢钠进行淬灭，降温析晶并过滤，滤饼加入有机溶剂，重结晶后除去有机溶剂。
[0013]在一些实施方案中，所述步骤1)中盐酸的用量为化合物Ⅰ的3～7摩尔当量，优选4～6摩尔当量，更优选4摩尔当量。
[0014]在一些实施方案中，所述步骤1)中的反应温度为40～70℃，优选为55～70℃，更优选为55℃。
[0015]在一些实施方案中，所述步骤1)中的反应时间为3～5小时。
[0016]在一些实施方案中，所述步骤2)中过氧化氢的用量为化合物Ⅰ的1.2～2.5摩尔当量。
[0017]在一些实施方案中，所述步骤2)中过氧化氢的用量为化合物Ⅰ的1.2～2摩尔当量。
[0018]在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应温度为25～60℃。
[0019]在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应温度为25～35℃。
[0020]在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应温度为40～60℃。
[0021]在一些实施方案中，所述步骤2)中的反应时间为2～3小时。
[0022]在一些实施方案中，所述后处理步骤中的降温析晶为缓慢降温。
[0023]在一些实施方案中，所述后处理步骤中加入的有机溶剂为丙酮、乙醇、丙酮或乙醇与水的混合溶剂中的一种。
[0024]与现有技术相比，本专利技术制备方法可以避免氮氧化物杂质
Ⅴ
和其衍生杂质
‑
脱丙基杂质
Ⅵ
的产生，提高反应收率和质量。本专利技术制备方法三废量较少，综合成本较低，在工业应用上具有明显的利用价值。
具体实施方式
[0025]盐酸罗匹尼罗中间体化合物Ⅳ的常规合成路线中，水解产物Ⅱ中的胺在碱性条件下会生成脱丙基杂质
Ⅵ
，导致该合成路线的质量和收率不同程度降低。该脱丙基杂质VI无法除去，在盐酸罗匹尼罗的后续合成步骤中进一步成环，使盐酸罗匹尼罗成品中的杂质A超标。根据EP药典要求，成品中杂质A含量需低于0.15％。为减少杂质A生成，需控制化合物Ⅳ制备过程中脱丙基杂质
Ⅵ
的生成。
[0026][0027]本专利技术在酸性条件下水解式I化合物，可以有效控制脱丙基杂质
Ⅵ
的生成。
[0028]考察盐酸当量对水解速率的影响
[0029][0030]盐酸当量加至4eq及以上时，化合物Ⅰ均在约3h时水解完毕。
[0031]考察水解温度对反应速率及中间体质量的影响
[0032]为了提高酸性水解的反应效率，本专利技术对酸性水解的温度进行筛选。
[0033][0034]质量数据：
[0035][0036]40～50℃下水解5h后，反应仍未完全；55～70℃下水解3～5h后反应基本完全，继续进行后续反应，得到中间体化合物Ⅳ检测质量，均符合质量标准，所以水解反应温度优选55～70℃。因后续氧化反应需要降温，综合考虑能耗及后续降温时间，故更优选55℃进行水解反应。
[0037]考察过氧化氢当量对反应的影响
[0038][0039][0040]过氧化氢当量加至1.2eq后，在2.5h时基本反应完毕，增加过氧化氢当量至1.5eq时，质量结果差异不大，但是过氧化氢用量越多，需要淬灭用到的亚硫酸氢钠越多，灰分越多，故优选1.2eq过氧化氢进行反应。
[0041]考察过氧化氢温度对反应的影响
[0042][0043]氧化反应温度较低时，反应时间较长，且影响收率；温度高于50℃时，反应剧烈放热并产生气泡，有冲料风险。故优选25～35℃作为氧化反应温度。
[0044]考察降温析晶方式对收率的影响
[0045][0046]从中间体检测结果来看，缓慢降温纯度和收率均优于直接降温，并且直接降温会暴析。
[0047]本专利技术中，术语“当量”是指反应物料与化合物Ⅰ的摩尔比。
[0048]术语“浓盐酸”是指质量分数约为37％的盐酸溶液。
[0049]术语“降温析晶”最终的温度范围是0～5℃。
[0050]术语“缓慢降温”是指降温速度为5～10℃/h。
[0051]术语“直接降温”是指降温速度为50～100℃/h。
[0052]术语“灰分”是指物质经高温灼烧后残留下来的无机成分。
[0053]本专利技术中使用的化合物Ⅰ为通过以下路线制备得到，其他所使用的材料、试剂等，如果没有特殊说明，均为可从商业途径得到的试剂和材料。
[0054][0055]下面通过具体实施例，并对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。
[0056]对比例1
[0057]25g化合物Ⅰ加入到300mL水中，加7g氢氧化钠，控温10～20℃搅拌2小时，滴加19g30％过氧化氢。滴毕，控温10～20℃反应3h。反应完后加亚硫酸氢钠进行淬灭，减压蒸馏，降温析晶、过滤、加丙酮和水进行重结晶，烘干得到化合物Ⅳ。产量：17.8g，收率76％，纯度：99.7％，脱丙基杂质：0.28％。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗匹尼罗中间体Ⅳ的制备工艺，其包括以下步骤：1)将化合物Ⅰ与水解试剂反应得到化合物
Ⅶ
，所述的水解试剂为盐酸；2)向步骤1)水解后的产物中加入过氧化氢，反应后得到罗匹尼罗中间体Ⅳ。2.根据权利要求1所述的中间体Ⅳ的制备工艺，其还包含后处理步骤：步骤2)反应结束后加入亚硫酸氢钠进行淬灭，降温析晶并过滤，滤饼加入有机溶剂，重结晶后除去有机溶剂。3.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤1)中盐酸的用量为化合物Ⅰ的3～7摩尔当量，优选4～6摩尔当量，更优选4摩尔当量。4.根据权利要求1所述的制备工艺，所述步骤1)中的反应温度为40～70℃，优选为55～70...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文锋，刘岳，金静雅，胡佳兴，
申请(专利权)人：浙江华海建诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：