一种制备4-氨基甲基苯甲酸的方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种以乌洛托品为催化剂制备4

【技术实现步骤摘要】
一种制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种以乌洛托品为催化剂制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法。
技术背景
[0002]氨甲苯酸是一种促凝血药，具有优良的止血及预防出血的作用，适用于肺、肝、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸也具有防止和改善皮肤色素沉积，广泛应用于医药和日化领域。同时氨甲苯酸也是合成另一种应用更广泛的止血药氨甲环酸的关键中间体，市场需求量巨大。
[0003]氨甲苯酸的制备方法主要包括以下几种：
[0004]方法一，专利CN201110421970.5公开了一种以乌洛托品为催化剂，氨水为氨化试剂，使对氯甲基苯甲酸发生氨基化反应，得4
‑
氨基甲基苯甲酸。此方法产物收率高，但催化剂乌洛托品用量大，摩尔数要大于原料对氯甲基苯甲酸量，若减少乌洛托品会明显产生叔胺、仲胺等杂质，乌洛托品在原辅料成本中所占比例高，固废多。
[0005]方法二，《中国医药工业杂志》1977年第8卷第7期第19
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20页，报道了以4
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卤甲基苯甲酸为原料，用碳酸铵或碳酸氢铵为催化剂，氨水为氨化剂，收率分别为50％
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55％、35％
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40％，催化剂虽然廉价、易得，环境污染小，但氨化反应收率低，导致产品成本高。
[0006]方法三，专利CN201080061651.1公开了一种以4
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甲酰基苯甲酰甲酯为原料，与盐酸羟胺反应成肟，以钯碳为催化剂，碱性下催化氢化得4
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氨基甲基苯甲酸。此方法原料不易采购，价格高，催化氢化危险性高，需高压加氢釜，不适合大量工业化生产。专利CN201810463637.2公开了一种以4
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甲酰基苯甲酸为原料，在氨气和氢气下，钯碳直接催化氨化成产物，同样存在高压催化还原的危险性、原料价格昂贵等缺点。
[0007]方法四，专利CN102718673A和CN105037186A公开了一种以对氰基卤苄为原料，经过酸水解、氨化制备4
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氨基甲基苯甲酸。此路线所用原料对氰基卤苄无法采购，如果用对氰基甲苯自行合成对氰基卤苄，原料对氰基甲苯国内供应商少，且价格高。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种催化剂乌洛托品用量少、环境污染小、安全性高、适合工业化制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法。
[0009]实现本专利技术目的，采用的技术方案是：
[0010]一种制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法，其特征在于：
[0011]反应式为
[0012][0013]以对卤甲基苯甲酸为原料，以乌洛托品和碳酸铵为催化剂，与氨基化试剂进行反应；反应后浓缩除氨、析晶得到4
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氨基甲基苯甲酸，其中，乌洛托品的摩尔量为原料摩尔量的0.005
‑
0.10倍。
[0014]所述反应后减压浓缩除氨，并搅拌析晶，过滤，滤饼即为4
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氨基甲基苯甲酸；滤液返回体系进行套用。
[0015]所述原料在溶剂水中，在催化剂乌洛托品和碳酸铵存在下，与氨水在20
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90℃(优选40
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60℃)进行氨化反应0.5
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20h(优选4
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6h)。
[0016]所述乌洛托品的摩尔量为原料摩尔量的0.005
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0.10倍(优选0.01
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0.03)；溶剂水的质量为原料质量的2
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10倍量(优选3
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5倍)；碳酸铵的摩尔量为对卤甲基苯甲酸摩尔量的0.20
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1.00倍(优选0.40
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0.60倍)；氨水中氨的摩尔量为对卤甲基苯甲酸摩尔量的0.80
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3.00倍(优选1.00
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1.50倍)。
[0017]所述原料对卤甲基苯甲酸为对溴甲基苯甲酸或对氯甲基苯甲酸。
[0018]所述氨基化反应后，浓缩除氨，使体系pH值为4.0
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8.0(优选6.5
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7.5)，进而析出产物4
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氨基甲基苯甲酸。
[0019]与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：
[0020]1、本专利技术反应过程中采用催化量的乌洛托品为催化剂，与碳酸铵共同作用下，降低了氨化反应的活化能，也使所生成的伯胺不易进一步反应生成仲胺、叔胺，提高了氨化反应的选择性，最终产物不含副产物仲胺、叔胺杂质，进而提高了收率和产物纯度。
[0021]2、本专利技术反应过程中用催化量的乌洛托品为催化剂，三废中乌洛托品含量低，易于处理，进而减轻了环保压力。
[0022]3、本专利技术所用催化剂乌洛托品及碳酸氢铵可以重复套批生产，进一步减少了三废排放量，同时降低了成本。
具体实施方式
[0023]下面将结合本专利技术的实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，实施例的内容不应理解为对本专利技术保护范围的限定。
[0024]实施例1
[0025]1、向反应瓶中加入纯化水341ml，搅拌下缓慢加入固体碳酸铵24.0g，乌洛托品1.40g，搅拌溶清。加入对氯甲基苯甲酸85.30g，搅拌均匀。
[0026]2、加入26％氨水33.04g，搅拌升温至50℃，反应5h。
[0027]3、45℃、真空度
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0.80MPa减压蒸除氨，至料液pH值为7.5。抽滤，滤饼真空干燥，得氨甲苯酸77.99g，含水量9.2％，纯度99.7％，收率93.7％。(此处收率就应该偏低才对，因为有部分产物溶在过滤时的滤液里，因产物在滤液里达到饱和状态，滤液套批后套批的第一批收率就变高了；浓缩除氨、析晶时，pH值越低，产物析出越多，收率就越高)
[0028]实施例2
[0029]1)收集上述实施例步骤3获得的滤液320g，向滤液中加入固体碳酸铵24.0g，搅拌溶清。加入对氯甲基苯甲酸85.30g，25℃搅拌0.5h。
[0030]2)再向上述体系内加入25％氨水33.04g，搅拌升温至50℃，反应5h。
[0031]3)40℃、真空度
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0.80MPa减压蒸除氨，至料液pH值为7.5。抽滤，滤饼真空干燥，得
氨甲苯酸80.21g，含水量8.6％，纯度98.5％，收率97.0％。
[0032]收集步骤3)所得滤液按上述反应过程中步骤1)
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3)进行反应，而后过滤，滤液继续进行套用，再重复套用三次(见表1)，当套用四批后，五批(实施例1和重复套用4次)平均收率为96.3％，五批纯度均大于98.0％。
[0033]表1...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法，其特征在于：反应式为以对卤甲基苯甲酸为原料，以乌洛托品和碳酸铵为催化剂，与氨基化试剂进行反应；反应后浓缩除氨、析晶得到4
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氨基甲基苯甲酸，其中，乌洛托品投料量为催化量。2.按权利要求1所述的制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法，其特征在于：所述反应后减压浓缩除氨，并搅拌析晶，过滤，滤饼即为4
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氨基甲基苯甲酸；滤液返回体系进行套用。3.按权利要求1所述的制备4
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氨基甲基苯甲酸的方法，其特征在于：所述原料在溶剂水中，在催化剂乌洛托品和碳酸铵存在下，与氨水在20
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90℃进行氨化反应0.5
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20h。4.按权利要求3所述的制备4
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【专利技术属性】
技术研发人员：王志强，柴宝山，王云华，王旭东，朱君，邢久歌，焦佳媛，毕弋，曹贺，
申请(专利权)人：沈阳化工研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：