一种同时杀伤肿瘤和改善免疫微环境的抗肿瘤联合用药物制造技术

本发明专利技术首次公开了一种同时杀伤肿瘤和改善免疫微环境的抗肿瘤联合用药物，该抗肿瘤的联合用药物包括：作为活性成分的溶瘤药物和糖皮质激素类药物，所述的溶瘤药物为溶瘤肽LTX

【技术实现步骤摘要】
一种同时杀伤肿瘤和改善免疫微环境的抗肿瘤联合用药物


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物及其应用，具体涉及溶瘤药物和糖皮质激素类药物及其应用。

技术介绍

[0002]癌症已成为了导致人类死亡的第二大原因，全球每年有上千万的癌症死亡病例，平均每天有上万人确诊癌症，严重威胁着人类健康。目前治疗恶性肿瘤的主要方法之一是手术切除，但肿瘤切除不完全以及患者体内的循环肿瘤细胞会造成相当高的术后复发率，大大降低患者生存期限。因此，有效的癌症治疗方法和抑制术后肿瘤的复发成为了当前研究热点。
[0003]相比于肿瘤的传统治疗手段主要比如手术治疗,化疗,放疗等，溶瘤疗法是一种有前景的癌症治疗新策略，这种疗法能在不影响正常细胞的情况下发挥较强的肿瘤抑制和杀伤作用,同时通过免疫诱导促使机体产生抗肿瘤免疫反应，进一步提高对肿瘤细胞的杀伤效果。溶瘤疗法作为一种新型的肿瘤细胞生物疗法，有着高效，杀伤效果好和靶向治疗等特点。然而，由于此疗法的安全性问题使得它的单一使用受到了不少限制。
[0004]缓解肿瘤局部的炎症反应、改善免疫状态对肿瘤发生及生长均有抑制作用。许多研究表明，炎症存在于肿瘤的各个阶段，慢性炎症有利于基因突变的发生，提高肿瘤发生率；免疫细胞和炎症细胞释放的炎症因子会减少肿瘤细胞的凋亡并促进血管生成，助于其大量生长繁殖，后期甚至能够促进肿瘤向全身靶器官转移。因此抗炎药物能在抑制肿瘤发生、生长、转移、降低化疗耐药性和提高癌症患者生存率方面大放光芒。例如，有报道指出地塞米松大大提高了以铂和吉西他滨为基础的化疗药物治疗结肠癌、肺癌和乳腺癌的疗效等。
[0005]目前，由于溶瘤药物自身存在的免疫原性以及有限的单独治疗能力，其最终的肿瘤治疗效果并不理想。因此，开发一种溶瘤药物和糖皮质激素类药物的联合用药物，直接杀伤肿瘤细胞，促使机体产生抗肿瘤免疫反应的同时改善局部炎症与免疫微环境，发挥高效的抗肿瘤活性，降低治疗风险，将具有广阔的应用与发展前景。

技术实现思路

[0006]为解决目前单独使用溶瘤疗法的安全性低及治疗能力有限的问题，本专利技术提供了一种联合治疗策略，联合使用的糖皮质激素类药物能够改善肿瘤生长部位微环境，抑制肿瘤的生长及转移的同时，增加溶瘤药物疗效，降低其不良反应。
[0007]本专利技术的目的之一是在于克服现有溶瘤药物的缺点和不足，结合溶瘤治疗与抗炎治疗，提供一种溶瘤药物与糖皮质激素类药物联合使用用于抗肿瘤的策略。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供溶瘤药物和糖皮质激素类药物在制备抗肿瘤联用药物中的应用。利用溶瘤药物和糖皮质激素类药物的联合使用，溶瘤药物能直接的杀伤肿瘤
细胞，引起机体免疫应答，同时联用糖皮质激素类抗炎药物可改善肿瘤免疫抑制微环境，从而显著提高药物抗肿瘤效果。
[0009]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物，包括作为活性成分的溶瘤药物和糖皮质激素类药物。
[0010]所述的可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物还可以含有一种或者是至少两种药学上可以接受的载体。
[0011]本专利技术中所述的糖皮质激素类抗炎药物选自地塞米松、倍他米松、泼尼松和泼尼松龙中的至少一种，优选为地塞米松。
[0012]所述的溶瘤药物为溶瘤肽LTX
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315、LTX
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302、LTX
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401、DTT
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304中的至少一种，优选为LTX
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315肽，LTX
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315肽化学结构如下：所述的肿瘤包括乳腺癌，肝癌，肺癌，结肠癌，鼻咽癌，膀胱癌，宫颈癌，食管癌，胃癌和前列腺癌；优选为乳腺癌。包括经化疗药物治疗失败和/或复发肿瘤、经放疗失败和/或复发肿瘤、经靶向药物治疗失败和/或复发肿瘤。
[0013]所述的溶瘤药物的有效浓度是10uM~500uM,抗炎药物的活性成分含量是0.1~100mg/kg。
[0014]本专利技术是将溶瘤药物和糖皮质激素类抗炎药物同时加入至肿瘤中，或先用溶瘤药物处理肿瘤再加入糖皮质激素类抗炎药物，或先用糖皮质激素类抗炎药物处理肿瘤再加入溶瘤药物。
[0015]本专利技术所述的溶瘤药物和糖皮质激素类抗炎药物的联合使用可改善肿瘤炎症及免疫微环境，有效杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的进展。
[0016]本专利技术所述的溶瘤药物与糖皮质激素类抗炎药物的联合用药可显著地引起肿瘤部位CD8阳性T细胞的浸润，改善炎症及免疫抑制微环境的同时降低不良反应，提升抗肿瘤效果，实现溶瘤与抗炎治疗的结合。
[0017]专利技术相较于现有技术，具有以下的优点及效果：（1）本专利技术提供了一种可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物，一方面溶瘤药物能够在体内发挥直接有效的对肿瘤细胞的杀伤作用，一方面联合使用的糖皮质激素类抗炎药物能够抑制炎症因子的释放，改善肿瘤微环境。从这两方面入手来发挥良好的肿瘤抑制效果，与单一使用溶瘤药物相比，取得了更好的抗肿瘤效果；
（2）与目前正处于临床试验中的溶瘤疗法相比，本专利技术的联合治疗方案能有效地减轻不良反应，降低治疗风险；本专利技术的公开的一种可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物不仅对一般肿瘤有良好的抑制效果，而且对肿瘤手术切除后经化疗药物治疗失败和/或复发肿瘤、经放疗失败和/或复发肿瘤、经靶向药物治疗失败和/或复发肿瘤均可发挥较好的抑制效果。
附图说明
[0018]图1表示流式细胞术检测溶瘤肽LTX
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315肽引起4T1细胞表达钙网蛋白情况的比例图；图2表示流式细胞术检测溶瘤肽LTX
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315肽引起4T1细胞凋亡的比例图；图3表示流式细胞术检测小鼠手术后复发肿瘤内T淋巴细胞比例图；图4表示流式细胞术检测小鼠手术后复发肿瘤内骨髓来源的抑制细胞比例图；图5表示流式细胞术检测小鼠手术后复发肿瘤细胞内环氧化酶2含量比例图；图6表示流式细胞术检测小鼠手术后复发肿瘤内前列腺素E2含量比例图；图7表示流式细胞术检测小鼠手术后复发肿瘤细胞内肿瘤相关巨噬细胞比例图；图8表示不同处理组小鼠肿瘤切除术后复发肿瘤的体积增长曲线图。
具体实施方式
[0019]下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。下面参照实施例进一步详细阐述本专利技术，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。而且，本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行改善和修饰，但这些改善和修饰均应纳入本专利技术的保护范围。
[0020]实施例1 流式细胞术检测LTX
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315肽引起4T1细胞表达钙网蛋白的情况将4T1细胞以8000个/孔的密度接种于12孔板中，放入细胞培养箱贴壁并生长24h。分为对照组和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种同时杀伤肿瘤和改善免疫微环境的抗肿瘤联合用药物，其特征在于：包括作为活性成分的溶瘤药物和糖皮质激素类抗炎药物，所述联合用药物应用于抗肿瘤治疗。2.根据权利要求1所述的可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物，其特征在于：所述的溶瘤药物为溶瘤肽LTX
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315、LTX
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302、LTX
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401、DTT
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304中的至少一种。3.根据权利要求1所述的可同时杀伤肿瘤细胞以及改善免疫抑制性微环境增强抗肿瘤效果的联合用药物溶瘤疗法，其特征在于所述的糖皮质激素类药物为地塞米松、倍他米松、泼尼松...

【专利技术属性】
技术研发人员：李炼，李俊霖，黄园，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：