一种酒石酸卡巴拉汀及其中间体的制备方法，３－苄氧基苯乙酮与二甲经还原胺化得到［１－（３－苄氧基－苯基）－乙基］－二甲基胺（ＩＩ）化合物，经常压氢化胺脱去苄基，得到３－（１－（二甲基氨基）乙基）苯酚（Ｖ），其再与Ｎ－甲基－Ｎ－乙基氨基甲酰氯经缩合反应，卡巴拉汀外消旋物，经Ｄ－（＋）－对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后与Ｌ－（＋）－酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀（Ｉ）。该方法原料价廉易得，合成路线短，反应步骤少，反应条件温和，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗老年痴呆药物酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine tartrate)及其中间 体制备方法及所述中间体。
技术介绍
酒石酸卡巴拉汀，化学名为⑶-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-苯酯酒石酸盐，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，用于治疗轻、中度老年痴呆症，已 在国内外临床上使用多年。酒石酸卡巴拉汀结构如式(I)所示<formula>formula see original document page 4</formula>现有的酒石酸卡巴拉汀的合成工艺有两类第一类是先合成卡巴拉汀消旋体，然 后手性拆分得到目标物；第二类是不对称合成，即将中间体先进行手性拆分，然后经不对称 合成得到目标物。第一类合成方法一般都要经由重要中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基) 苯酚来合成得到外消旋体卡巴拉汀。中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚的合成主要 有三种方法A、以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成得1-(3_甲氧基苯基)-N，N- 二甲基乙基 胺，再经过脱甲基而得；B、以3-羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，将肟还原成伯 胺，再经过N-甲基化反应而得；C、中国专利CN1962624A公布了以3-羟基苯乙酮为原料， 在催化剂催化下，与N，N-二甲基甲酰胺进行Leuckart反应，得到目标物。A方法需要用 氢溴酸或浓硫酸进行脱甲基反应，而氢溴酸或浓硫酸腐蚀性很强，不利于工业化生产；B方 法经过三步反应合成得到叔胺，操作复杂，合成周期长，成本高，且选择性差，生成的副产物 较多，以致总收率低，约为18%。C方法相对较优，但仍有产物不易纯化，收率偏低的缺点。 更重要的是，现有的合成中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚的方法皆有如下的缺陷 3-(1_(二甲基氨基)乙基)苯酚为两性化合物，在酸性或碱性溶液中均有一定的溶解度，而 现有的合成方法所得到的3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚产物需在酸性条件下游离出来， 游离时需将溶液调至酸碱的等当点，在生产上调节等当点是非常困难的，故操作不易进行， 生产效率不高。第二类方法即不对称合成方法均需要使用较为昂贵的催化剂，这些催化剂 也易使终产品重金属含量超标。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种卡巴拉汀新的合成方法。该方法涉及卡巴拉 汀新的中间体，包括研发该新中间体制备重要中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚，以 便革除制备3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚过程中诸多不利于工业化生产的缺陷，例如要用的腐蚀性很强的氢溴酸或浓硫酸，操作复杂，合成周期长，成本高，选择性差，生成的副产 物较多，总收率低，以及要用较昂贵金属催化剂，使终产品重金属含量超标等等。为解决上述问题，提供下述技术方案。式II表示的-二甲基胺<formula>formula see original document page 5</formula>式II表示的-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄 氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，经还原胺化得到-二甲 基胺(II)化合物。式II较好的制备方法，包括如下步骤3_苄氧基苯乙酮与二甲胺盐酸盐在低级醇 中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20°C以上反应至少15小时。式II优选的制备方法，其中低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇中一种或它们的 混合物；所述低温即不高于5°C，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取代的 硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20°C _80°C，反应时间15-30 小时。更为优选的工艺条件是其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或它们的混合 物；所述低温_5°C _5°C，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原剂选 自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中一种 或二种；反应温度为25°C -35°C，反应时间20-25小时。II表示的-二甲基胺用作酒石酸卡巴拉汀的合成 中的中间体。3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备方法，包括如下步骤以低级醇为溶 齐U，在金属催化剂存在下，_ 二甲胺(II)经常压氢化脱去苄 基，即得到(V)；优选工艺条件为低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们 混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)。酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐经还原胺化得 到_ 二甲基胺；将-二甲基 胺经常压氢化脱去苄基，得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚；将3-(1-( 二甲基氨基)乙 基)苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，得(士)-N-乙基-3--N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)，经D- (+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分 后与L-(+)-酒石酸成盐，得酒石酸卡巴拉汀(I)。酒石酸卡巴拉汀的制备方法中，优选以C1-C4直链或支链烷基低级醇为溶剂，在 金属催化剂存在下，-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基， 即得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)；将3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V) 与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得到(士)-N-乙 基-3--N-甲基氨基甲酸苯酯；(士)-N-乙基-3--N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)经D-(+)_对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后 得⑶-N-乙基-3- -N-甲基氨基甲酸苯酯；⑶-N-乙基-3- -N-甲基氨基甲酸苯酯与L-(+)_酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。更优选的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)；强碱选自氢 化钠和/或氨基钠。本专利技术中式(II)表示的-二甲基胺，是先用市购 原料(III)与苄基氯进行常规缩合反应，得到已知化合物(IV)，将(IV)经还原胺化，得到新 的中间体II，式II化合物脱去苄基，得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)，再将V经 一系列常规缩合、拆分、成盐反应，最终得到酒石酸卡巴拉汀。式II的制备方法如流程一所示<formula>formula see original document page 6</formula>流程一上述方法中，式II的制备包括1)3_羟基苯乙酮(III)与苄基氯在非质子溶剂 中，碱性条件下，于30°C以上反应至少20小时得到3-苄氧基苯乙酮(IV)；所述的非质子溶 选自二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，优选甲苯、二甲基甲 酰胺、二氯乙烷，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物、氢化物或 氨基物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠或氨 基钠。优选碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；2)式IV化合物与二甲胺盐酸盐在低级醇中，低温下 加入碱，然后加入还原剂，于20°C以上反应至少15小时.所述的低级醇选自甲醇、乙醇、异 丙醇中一种或它们的混合物；所述的碱选自碱金属的烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇 钠；所述的低温为5°C以下本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅱ表示的［１－（３－苄氧基－苯基）－乙基］－二甲基胺： ＊＊＊ Ⅱ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱永超，张桂森，马彦琴，杨相平，周英珍，陈亮，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。