一种合成反式白藜芦醇的方法技术

本发明专利技术涉及一种功能性食品添加剂反式白藜芦醇的合成方法，其特征是３，５－甲氧基苯甲醇在ＤＭＦ－三乙胺混合溶剂中进行氯代反应后得到３，５－甲氧基氯苄，经过与亚磷酸三乙酯反应后得到３，５－甲氧基苄基磷酸二乙酯，反应产物与大茴香醛进行Ｗｉｔｔｉｎｇ反应后得到３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯，在Ｎ－甲基苯胺与三氯化铝的催化下脱甲氧基反应生成反式白藜芦醇，本发明专利技术具有原料经济易得，反应条件温和，产物易纯化，反应收率高，环境友好，操作简单等优点，适应工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种功能性食品添加剂反式白藜芦醇的合成方法。
技术介绍
反式白藜芦醇为二苯乙烯(stilbene)类化合物，是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素，结构类似于雌激素乙底酚。反式白藜芦醇在植物中分布很广，含量较高，目前至少已经在70余种植物中发现了反式白藜芦醇。随着对反式白藜芦醇研究的深入，人们发现它具有多种药理活性，包括抗氧化活性、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、抗炎、雌激素样活性、生长抑制活性、免疫调节及抗肿瘤活性等。该化合物的结构如下 反式白藜芦醇一般由植物中提取，化学有机合成已经取得一定进展，主要有Witting和Heck2种方法。其中Heck合成方法由于其所用试剂毒性过大，目前基本停留在实验室合成阶段。Witting方法是目前采用比较多的一种方法，有文献报道如下 (陈国良，单韦，徐颖。白藜芦醇及其类似物的合成及抗TPA促癌作用研究。沈阳药科大学学报(J)，2004，121(14)1261-1263。) 该方法是目前比较成功的合成方法，但仍存在不少弊端在步骤1中，采用乙醚做溶剂，不仅仅带来溶剂回收上的浪费，而且反应需要无水条件，产物需要溶剂萃取。氯化亚砜-乙醚体系在工业生产中会导致产物纯度下降，产物特有的不稳定性使重结晶收率过低，采用层析柱提纯造成成本浪费。在反应步骤3中，收率不稳定且偏低。反应步骤4中，需要低温，原料三溴化硼价格高，稳定性差，用量大，不适合工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种通过Witting-horner反应获得反式白藜芦醇的工艺方法，具有高收率，易操作，原料价格低，适宜工业生产的特点。 本专利技术的工艺路线如下 本专利技术提供的工艺方法，包括以下4个步骤 1)3，5-甲氧基苯甲醇进行氯代反应生成3，5-甲氧基氯苄， 2)3，5-甲氧基氯苄与亚磷酸三乙酯反应生成3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯， 3)3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯与大茴香醛反应生成3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯， 4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯脱甲氧基制得反式白藜芦醇。 作为本专利技术的优选的具体操作为 1)3，5-甲氧基苯甲醇溶解在DMF-三乙胺混合溶剂内，DMF与三乙胺比例为1ml0.05-0.3ml，混合溶剂与3，5-甲氧基苯甲醇比例为3-5ml1g，20℃下滴加氯化亚砜，滴加完毕后20℃反应3-5小时，反应产物倒入水中，析出固体，干燥得到白色晶体3，5-甲氧基氯苄。 2)3，5-甲氧基氯苄与亚磷酸三乙酯按照1g2-5ml比例混合，120℃条件下反应5小时后得到红色油状3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯。 3)以氢化钠为催化剂，将3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯、氢化钠、大茴香醛按照151的摩尔比反应6小时后，倒入水中，析出固体，干燥后得到白色晶体3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。 4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝，N-甲基苯胺按照133的质量比混合后，120-140℃条件下反应4-6小时，倒入水中，析出固体，通过重结晶干燥后得到白色粉末状反式白藜芦醇。 其中，步骤1)中，氯化亚砜与3，5-甲氧基苯甲醇的摩尔比例为1.5-3:1，优选21。得到的固体通过水洗涤即可完全出去溶剂与未反应氯化亚砜。 步骤2)中，通过80℃减压蒸馏，真空度5Torr，馏底无需纯化即可进行下步反应，对后续反应无影响。 步骤3)中，溶剂可选DMF，四氢呋喃，大茴香醛采用滴加方式加入，滴加温度优选-10℃，时间优选1小时。滴加完毕后反应优选0℃反应。产物干燥后无需重结晶即可进行下步反应，对后续反应无影响。 步骤4)中，催化剂3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝还可用N-甲基甲酰基苯胺和三氯化铝替代；溶剂优选为二甲苯，反应温度优选130℃，时间优选5小时。固体使用水洗涤即可除去残留溶剂及有机盐分。重结晶溶液优选乙醇-水体系，质量比在11.5 具体实施例方式 实施例一 步骤1)250ml三颈烧瓶中，30g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100ml DMF和10ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒压滴液漏斗滴加27ml氯化亚砜(3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜摩尔比为12)，1小时滴加完毕后，维持搅拌反应4小时，溶液倒入0℃水中，析出固体，抽滤出固体，使用水洗涤固体至中性，50℃真空干燥2小时，得到白色晶体32.2g，收率96.7％。 步骤2)250ml三颈烧瓶接回流冷凝管，加入未经纯化的步骤1)产品32.2g，亚磷酸三乙酯120ml，油浴120℃搅拌反应5小时后，80℃真空蒸馏，真空度5torr，直到没有液体馏出，得到红色油状液体48.3g，收率98.6％。 步骤3)250ml三颈烧瓶，加入未经纯化的步骤2)产品48.3g，200ml DMF，-10℃冰盐浴缓慢加入氢化钠(60％)34g，剧烈搅拌30分钟后，-10℃滴加大茴香醛23g，1小时滴加完毕后0℃冰水浴反应6小时，反应产物倒入冰水混合物中，析出白色晶体，水洗涤后45℃真空干燥2小时，得到固体43g，收率93.8％。 步骤4)250ml三颈烧瓶，连接回流冷凝管，加入N-甲基苯胺30g，二甲苯20ml，缓慢加入无水三氯化铝27g，升温至120℃，滴加未纯化步骤3)产物10g的二甲苯溶液50ml，30分钟滴加完毕后升温至130℃维持反应5小时，反应产物倒入冰水中，离心得到固体，固体使用水洗涤后烘干，粗品6.2g，使用50ml乙醇水＝11混合溶剂重结晶，得到白色粉末状白藜芦醇5.8g，经分析证明为反式白藜芦醇，总收率61.3％。 反应产物的核磁图谱和13C谱，数据如下 MP256-260℃。MS m/z(％)228(M+)。1H-NMR(DMSO)6.14(t，1H)，6.41(d，2H)，6.77(d，2H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，9.23(t，H)，9.58(t，2H)。13C-NMR(DMSO)102.21，104.76，115.97，126.09，128.32，128.52，139.73，157.66，158.96。 实施例2； 步骤1)250ml三颈烧瓶中，35g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100mlDMF和5ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒压滴液漏斗滴加23.5ml氯化亚砜(3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜摩尔比为11.5)，1小时滴加完毕后，维持搅拌反应3小时，溶液倒入0℃水中，析出固体，抽滤出固体，使用水洗涤固体至中性，50℃真空干燥2小时，得到白色晶体36.6g，收率94.2％。 步骤2)3)4)与实施例1基本相同，不同之处在于 步骤4)中，是以N-甲基甲酰基苯胺和三氯化铝为催化剂，120℃反应4小时；使用50ml乙醇水＝11.5混合溶剂重结晶。 实施例3 步骤1)250ml三颈烧瓶中，26g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100ml DMF和30ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒压滴液漏斗滴加35ml二氯亚砜(3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜摩尔比为13)，1小时滴加完毕后，维持搅拌反应5小时，溶液倒入0℃水中，析出固体，抽滤出固体，使用水洗涤固体至中性，50℃真空干燥2小时，得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：　１）３，５－甲氧基苯甲醇进行氯代反应生成３，５－甲氧基氯苄，　２）３，５－甲氧基氯苄与亚磷酸三乙酯反应生成３，５－甲氧基苄基磷酸二乙酯，　３）３，５－甲氧基苄基磷酸二 乙酯与大茴香醛反应生成３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯，　４）３，４’，５－三甲氧基二苯乙烯脱甲氧基制得反式白藜芦醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈重，龚祝南，刘钦龙，王可人，吴子刚，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]