一种碘海醇的合成方法技术

本发明专利技术提供一种碘海醇的合成方法，该合成方法以N，N

【技术实现步骤摘要】
一种碘海醇的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种CT造影剂的制备。更具体地说，本专利技术涉及一种碘海醇的合成方法。

技术介绍

[0002]碘海醇，化学名：5
‑
[乙酰基(2,3
‑
二羟丙基)胺基]‑
N,N
′‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺，结构式：
[0003][0004]作为一种常用的CT造影剂，目前国内外常用的碘海醇合成工艺主要为以下几条路线：
[0005]路线一：
[0006][0007]在公开号为CN1228763A、US20040082811A1，授权号为US5705692、US5847212的专利中，以化合物(I)为原料，经过乙酰化，水解，得到化合物(III)，化合物(III)经过与氯甘油或者溴甘油或者缩水甘油，经过碱性催化剂的催化，反应得到化合物(IV)(碘海醇)。
[0008]路线二：
[0009][0010]在授权号为US5965772，公开号为CN1228079A中，以化合物(V)经过酰氯化、乙酰化然后与氨基甘油反应得到化合物III，化合物III经过与氯甘油或者溴甘油或者缩水甘油，经过碱性催化剂的催化，反应得到化合物(IV)(碘海醇)。
[0011]路线三：
[0012][0013]在公开号为CN113816868A中，以化合物(I)为原料，经过乙酰化，烷基化反应得到化合物(VIII)，最后经水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(IV)(碘海醇)。
[0014]在上述的三条路线中，路线一和路线二在最终步骤均采用化合物III与氯甘油，溴甘油或者是缩水甘油反应得到化合物(IV)(碘海醇)。在该步反应中，可能发生以下副反应：
[0015][0016]在由化合物III制备碘海醇过程中，由于羟基同样具备与氯甘油或者溴甘油，或者缩水甘油反应的活性，从而产生ImpB/C/D/E四个杂质，该杂质在EP药典中有明确指出，并对于这一系列的氧烷基杂质限度要求较高。且通过对上述工艺的研究以及实验发现，在实际生产中，上述四个杂质较难去除，后续的纯化过程必须采用树脂柱分离纯化，也因此导致收率低，成本提高，以及产能受限等问题的产生。
[0017]路线三由于化合物(II)烷基化制备化合物(VIII)的过程中，化合物(I)的四个羟基在制备成化合物(II)后均被乙酰基保护，避免了如路线一和路线二中，由化合物(III)与缩水甘油反应，发生O
‑
烷基化副反应，而导致碘海醇粗品中含有较大的杂质D，E。但是，该反应路线也无法大幅降低杂质B和C的产生。

技术实现思路

[0018]为解决上述现有的碘海醇合成过程中存在的问题，本专利技术提供一种新的碘海醇合成方法，该合成方法能大幅降低杂质的产生。
[0019]本专利技术的技术方案为：
[0020]一种碘海醇合成方法，该合成方法以化合物(I)(N，N
’‑
双(2，3
‑
二羟丙基)
‑5‑
氨基
‑
2，4，6
‑
三碘异酞酰胺)为原料，经过与乙酰酐或者乙酰氯进行酰胺化反应后，得到化合物(II)(N，N
’‑
双(2，3
‑
二乙酰氧基丙基)
‑5‑
乙酰氨基
‑
2，4，6
‑
三碘异酞酰胺)，再将化合物(II)与3
‑
氯
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷或3
‑
溴
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(IX)(5
‑
[乙酰基(2，3
‑
二乙酰氧基)氨基]‑
N，N
’‑
双(2，3
‑
二乙酰氧基丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺)，最后经化合物(IX)水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(IV)，反应式如下：
[0021][0022]进一步地，所述有机碱为DBN(1，5
‑
二氮杂双环[4.3.0]‑5‑
壬烯)、DBU(1，8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)或TMG(四甲基胍)中的一种。
[0023]进一步地，所述化合物(II)与3
‑
氯
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷或3
‑
溴
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷经烷基化反应制备化合物(IX)时采用卤代烃二氯甲烷、三氯甲烷、1，2
‑
二氯乙烷、极性非质子二氧六环或四氢呋喃的一种或几种混合物为反应溶剂。
[0024]本专利技术至少包括以下有益效果：
[0025]1、由于在化合物(II)烷基化制备化合物(IX)的过程中，化合物(I)的四个羟基在制备成化合物(II)后均被乙酰基保护，避免了如路线一和路线二中，由化合物(III)与缩水甘油反应，发生O
‑
烷基化副反应，而导致碘海醇粗品中含有较大的杂质D，E。
[0026]2、由于在化合物(II)烷基化制备化合物(IX)的过程中，采用3
‑
氯
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷或3
‑
溴
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷做为烷基化试剂，上述烷基化试剂的羟基皆被乙酰基保护，避免了如路线一、路线二和路线三用缩水甘油或者氯甘油或者溴甘油作为烷基化试剂发生O
‑
烷基化副反应而导致碘海醇粗品中含有较大的杂质B、C。
具体实施方式
[0027]下面对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据
以实施。
[0028]一种碘海醇合成方法，该合成方法以化合物(I)(N，N
’‑
双(2，3
‑
二羟丙基)
‑5‑
氨基
‑
2，4，6
‑
三碘异酞酰胺)为原料，经过与乙酰酐或者乙酰氯进行酰胺化反应后，得到化合物(II)(N，N
’‑
双(2，3
‑
二乙酰氧基丙基)
‑5‑
乙酰氨基
‑
2，4，6
‑
三碘异酞酰胺)，再将化合物(II)与3
‑
氯
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷或3
‑
溴
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷在有机碱的催本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘海醇的合成方法，其特征在于：该合成方法以化合物(I)为原料，经过与乙酰酐或者乙酰氯进行酰胺化反应后，得到化合物(II)，再将化合物(II)与3
‑
氯
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷或3
‑
溴
‑
1，2
‑
二乙酰氧基丙烷在有机碱的催化作用下，经烷基化反应得到化合物(IX)，最后化合物(IX)经水解或醇解脱乙酰基保护得到目标化合物(IV)，反应式如下：2.如权利要求1所述的一种碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：于航，许宁，蒿海军，
申请(专利权)人：辽宁药联制药有限公司，
类型：发明
国别省市：