α-多卤代乙酰哌嗪基噁唑烷酮类化合物及其抗菌用途制造技术

本发明专利技术提供如（Ⅰ）式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐，式中Ｒ↑［１］＝Ｃｌ或Ｆ；Ｒ↑［２］＝Ｈ，Ｃｌ，Ｆ；Ｘ＝ＣＨ或Ｎ；Ｙ＝Ｈ或Ｆ。本发明专利技术还提供了上述所示化合物的合成方法，及其在作为治疗感染性疾病，尤其是作为治疗多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学，及化学药物治疗领域。具体涉及a-多卤代乙酰哌嗪基噁哗烷酮类 化合物的合成，及其作为治疗感染性疾病药物的应用，特别是作为治疗由多药耐药菌引起的 感染性疾病药物的应用。
技术介绍
抗生素是目前人类治疗细菌感染性疾病的首选药物，然而随着抗生素的广泛使用和存在 的不合理滥用问题，越来越多的细菌对抗生素出现耐药性。比较常见的有耐甲氧西林的金黄 色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐药的肺炎链球菌等，最近也出现了耐万 古霉素的肠球菌和金黄色葡萄球菌，这些耐药细菌的出现给感染性疾病的治疗带来了严重问 题。2000年4月，第一个噁唑烷酮类抗菌药物<~"利奈唑胺成功上市，它代表了一类新型的 全合成的抗细菌感染药物。由于其作用机制不同于现有的抗生素和化学合成抗菌药物，因此 减少了交叉耐药的可能性，在治疗一些耐药菌引起的感染性疾病方面疗效显著。目前对噁唑 垸酮类抗菌药物的研究主要是提高此类化合物的抗菌活性和拓展其抗菌谱。本专利技术的一个目的是提供一类具有抗菌活性特别是对多药耐药菌有效的a -多卤代乙酰 哌嗪基噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供此类化合物及其药学上可接受盐的两种制备方法。本专利技术的再一个目的是提供此类化合物及其药学上可接受的盐在作为治疗感染性疾病， 特别是多药耐药菌引起的感染性疾病的药物上的应用。专利技术概述本专利技术提供如(I )式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐:Y O式中Rt二Cl或F; R2 = H,C1,F; X-CH或N; Y二H或F。本专利技术还提供了上述(I )式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受盐的两种制备方 法。该制备方法包括以下步骤-(1) a-多卣代乙酰氯与(幻-^-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙 酰胺和三乙胺在非质子溶剂中于-10 100 。C反应1-48 h;或a-多卤代乙酸与二环己基碳化 二亚胺(DCC)和(幻-忖--2-氧代-54惡唑烷基]甲基乙酰胺在非质 子溶剂中于-10 100。C反应l-48h;或a-多卤代乙酰氯与(iS)-N--2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺和三乙胺在非质子溶剂中于-10 100 'C反应]-48h;或a-多卤 代乙酸与二环己基碳化二亚胺(DCC)和(S) -N--2-氧代-5-噁唑烷 基]甲基乙酰胺在非质子溶剂中于-10 10(TC反应1-48 h;得到化合物上述(I )式所示噁唑烷酮类化合物。(2)根据需要，上述(I )式所示噁唑垸酮类化合物可制成相应的药学上可接受的盐。本专利技术进一步提供此类化合物在治疗感染性疾病，特别是多药耐药菌引起的感染性疾病 上的应用。专利技术详述本文所用术语有如下定义"a-多卤代乙酰氯"是指在乙酰氯的a位有两个或以上的卤素原子(F， Cl， Br, 1)取代。"a-多卤代乙酸"是指在乙酸的a位有两个或以上的卤素原子(F, CI, Br， I)取代。"药学上可接受的盐"具体可列举与盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等无机 酸形成的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果 酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸等有机酸形成的盐，与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基 酸形成的盐。本专利技术的噁唑烷酮类化合物及其盐可制成各种药学匕可接受的各种载体制剂或用于不同 给药形式的制剂，其有效含量为0.1%—99.9%。本专利技术(I )式所示噁唑垸酮类化合物可按下列流程(l)或(2)制备o式中R^C1或F; R2 = H，C1,F; X-CH或N; Y二H或F。1. 以(5)-表氯醇和3，4-二氟硝基苯为原料，按文献(Perrault, W. R. et al Ogaw'c /Vo"w i e5eorc/z在Z)eve/o;w2e"f 2003, 7, 533-546.)禾卩(Brickner, S. J. et al Jowma/ o/Afed!'c/"a/ C&mi欲少1996， 39, 673-679.)所述方法合成中间体(S) -N--2-氧代 -5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。2. a -多卤代乙酰氯与(50 -1^--2-氧代-5-噁唑垸基]甲基乙酰胺和三 乙胺在非质子溶剂中于-10 100 。C反应1-48 h;或a-多卤代乙酸与二环己基碳化二亚胺(DCC)和(S) ^--2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺在非质子溶剂 中于-10 100。C反应l-48h;或a-多卤代乙酰氯与(S) -1^--2-氧代 -5-噁唑垸基]甲基乙酰胺和三乙胺在非质子溶剂中于-10 100 r反应l-48h;或a-多卤代乙 酸与二环己基碳化二亚胺(DCC)和(幻->1--2-氧代-5-噁唑烷基] 甲基乙酰胺在非质子溶剂中于-10 10(TC反应1-48 h;得到化合物上述(I )式所示噁唑垸 酮类化合物。43.根据需要，制备成相应的盐。本专利技术(I )式所示噁唑垸酮类化合物中，具有代表性的化合物如下化合物1: ") -N-3-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；化合物2: (S) -N -3-苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基甲基 乙酰胺；化合物3: (S) ^-3-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基 乙酰胺；化合物4: ")'-N -3-苯基]-2-氧代-5-噁唑垸基甲基乙酰胺；化合物5:(幻^-3--3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基 乙酰胺；化合物6:(幻^-3--3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。以上化合物的结构式见表l。<table>table see original document page 5</column></row><table>体外抗菌活性测定1. 受试化合物用DMSO溶解后，配置成800吗/mL母液备用。2. 试验方法采用LB培养基于96孔板用二倍稀释法测定化合物对受试菌株的最低抑菌 浓度(MIC)。梯度稀释使平行各孔浓度为16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125、 0.062、 0.031、 0.016、 0 (ng/mL);置于37 'C培养箱培养24小时，用(MULTISKAN EX)酶标仪扫描试验 后的96孔板，在紫外吸收显示无菌生长的孔内，取其中药物浓度最低者为受试药品对受试细 菌的最低抑菌浓度(MIC)。3. 阳性对照组为Linezolid。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)由临床分离并鉴定。4. 各化合物的最低抑菌浓度(MIC)值见表2。<table>table see original document page 6</column></row><table>具体实施例方式以下结合实施例对本专利技术做进一步说明，但这些实施例不是对本专利技术的任何限制。实施例中，NMR用Varian Mercury 300测定，化学位移以5 (ppm)表不；高分辨质谱用(MAT95XP 型)磁电双聚焦质谱仪测定。实施例1: W) -^3-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基 乙酰胺(1)(S) -^-2-氧代-5-噁唑垸基]甲基乙酰胺168 mg (0.5 mmol)用 10 mLDMF溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
如（Ⅰ）式所示噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐：　＊＊＊　（Ⅰ）　式中Ｒ↑［１］＝Ｃｌ或Ｆ；Ｒ↑［２］＝Ｈ，Ｃｌ，Ｆ；Ｘ＝ＣＨ或Ｎ；Ｙ＝Ｈ或Ｆ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：鄢明，王晓军，杜光剑，陈东亮，古练权，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]