一种药物中间体咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物中间体制备领域，具体的公开了一种药物中间体咪唑并[1，2

【技术实现步骤摘要】
一种药物中间体咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及一种药物中间体咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物的制备方法，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物是一种非常重要的将咪唑和吡啶两种天然结构骨架集成于一个分子中的含氮稠杂环化合物，该类化合物拥有重要生物活性和药理活性，可广泛用于药物结构中，具有抗菌、抗肿瘤、抗炎、镇静催眠、抗溃疡、抗焦虑等功效。目前有不少含有咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物结构的药物已经上市，比如高效镇静药呵吡坦、抗溃疡药佐利米定以及抗焦虑药唑吡坦等。另外，咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物还显示出激发态的分子内质子转移性质，这使得其可以用于荧光传感器、激光染料和分子开关中。因此，咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的制备成为有机化学家和药物化学家的研究热点。
[0003]Groebke
‑
Blackburn
‑
Bienaym
é
三组分反应是合成咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的重要方法，常用的催化剂为液体酸、固体酸、有机碱或贵金属。这些制备方法存在许多缺点和不足，比如使用大量价格昂贵的催化剂、反应条件较为苛刻、产物收率不高等。因此，寻找一种高效、反应条件温和的咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的方法仍然是科研工作者努力的方向。
[0004]2023年，Hossein Mehrabi等以芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
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氨基吡啶为反应原料，冰乙酸作为催化剂，在回流的乙醇中可以制备出一系列的咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物。该方法相比于以前的制备技术具有产品收率高、反应条件温和以及后处理简单等优点(Synthesis of highly functionalized imidazopyridine：a simple one
‑
pot three
‑
component synthesis of 6
‑
hydroxy
‑5‑
(3
‑
phenylimidazo[1，2
‑
a]pyridin
‑2‑
yl)
‑2‑
thioxo
‑
2，3
‑
dihydropyrimidin
‑
4(1H)
‑
ones[J]，Polycyclic aromatic compounds，2023，DOI：10.1080/10406638.2022.2161583)。但是上述方法也存在催化剂和反应溶剂不能循环使用和再生，反应时间较长，环境污染较为严重以及不能连续化生产等缺点。
[0005]酸性离子液体，特别是对水和空气比较稳定的布朗斯特酸性离子液体，由于具有种类多、活性位密度高、强度分布均匀、活性位不易流失等特点而被应用到药物中间体的制备过程中。基于此，本专利技术旨在提出一种酸性离子液体取代传统有机或无机酸作为催化剂，乙醇作为反应溶剂，芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
‑
氨基吡啶作为反应原料催化制备咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物的制备系统和方法，以期使得由催化剂和反应溶剂组成的催化体系可以实现循环使用且可以再生，从而达到高效、经济、环保、连续化制备药物中间体咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的目的，本专利技术具有十分广泛的市场潜力和应用前景。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中的问题，本专利技术提供了一种药物中间体咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的制备方法。
[0007]本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：
[0008]一种药物中间体咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的制备方法，该制备方法以芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
‑
氨基吡啶为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂加入到乙醇溶剂中；加热回流，待反应结束后冷却至室温，将析出的晶体，碾碎、静置后进行抽滤，所得滤渣经洗涤和真空干燥后即得咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物；
[0009]该制备方法的化学反应式为：
[0010][0011]上述反应中催化剂为酸性离子液体，且酸性离子液体催化剂的结构为
[0012][0013]上述反应中的芳基乙二醛一水合物为苯基乙二醛一水合物、对氟苯基乙二醛一水合物、对甲基苯基乙二醛一水合物、对甲氧基苯基乙二醛一水合物、对硝基苯基乙二醛一水合物、邻甲氧基苯基乙二醛一水合物、间硝基苯基乙二醛一水合物、3，4
‑
二甲氧基苯基乙二醛一水合物中的任一种。
[0014]可选地，该制备方法包括以下步骤：
[0015]步骤一：在待使用的反应容器中加入乙醇，然后按比例加入芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
‑
氨基吡啶和催化剂，室温下搅拌均匀形成反应液；
[0016]步骤二：将步骤一中的反应液均匀加热升温至反应液回流；
[0017]步骤三：待步骤二中反应结束后冷却至室温析出大量晶体，将晶体碾碎、静置后进行抽滤，滤液留作后续循环或再生使用；
[0018]步骤四：将步骤三中所得的滤渣经乙醇洗涤和真空干燥后即得咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物。
[0019]可选地，所述酸性离子液体催化剂的物质的量为所用芳基乙二醛一水合物物质的量的6～9％。
[0020]可选地，所述反应原料芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
‑
氨基吡啶的物质的量比为1：1～1.2：1。
[0021]可选地，所述乙醇以毫升计的体积使用量是以毫摩尔计的芳基乙二醛一水合物的物质的量的使用量的7～10倍。
[0022]可选地，所述步骤二中回流反应时间为22～46min。
[0023]可选地，步骤三中滤液循环使用的具体操作为：
[0024]向抽滤后的滤液中直接加入芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
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氨基吡啶进行下一次反应，循环使用多次，监测产物咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的纯度和收率，当高效
液相色谱纯度低于98％或收率降低幅度大于5％时，催化体系停止循环使用。
[0025]可选地，步骤三中滤液再生的具体操作为：
[0026]将停止循环使用的催化体系旋蒸出乙醇后加入乙酸乙酯，磁力搅拌30min，分液漏斗分液，然后再向下层液体中加入乙酸乙酯，磁力搅拌30min，分液漏斗分液，一共进行3～5次，将最后1次所得下层液体在80℃下真空干燥2h，然后加入到由旋蒸出的乙醇和新添加乙醇组成所需体积量的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物中间体咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法以芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
‑
氨基吡啶为反应原料，将预设量的反应原料以及催化剂加入到乙醇溶剂中；加热回流，待反应结束后冷却至室温，将析出的晶体，碾碎、静置后进行抽滤，所得滤渣经洗涤和真空干燥后即得咪唑并[1，2
‑
a]吡啶化合物；该制备方法的化学反应式为：上述反应中催化剂为酸性离子液体，且酸性离子液体催化剂的结构为上述反应中的芳基乙二醛一水合物为苯基乙二醛一水合物、对氟苯基乙二醛一水合物、对甲基苯基乙二醛一水合物、对甲氧基苯基乙二醛一水合物、对硝基苯基乙二醛一水合物、邻甲氧基苯基乙二醛一水合物、间硝基苯基乙二醛一水合物、3，4
‑
二甲氧基苯基乙二醛一水合物中的任一种。2.根据权利要求1所述的一种药物中间体咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：步骤一：在待使用的反应容器中加入乙醇，然后按比例加入芳基乙二醛一水合物、硫代巴比妥酸与2
‑
氨基吡啶和催化剂，室温下搅拌均匀形成反应液；步骤二：将步骤一中的反应液均匀加热升温至反应液回流；步骤三：待步骤二中反应结束后冷却至室温析出大量晶体，将晶体碾碎、静置后进行抽滤，滤液留作后续循环或再生使用；步骤四：将步骤三中所得的滤渣经乙醇洗涤和真空干燥后即得咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物。3.根据权利要求2所述的一种药物中间体咪唑并[1，2
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a]吡啶化合物的制备方法，其特征在于，所述酸性离子液体催化剂的物质的量为所用芳基乙二醛一水合物物质的...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢蓉蓉，沈智培，
申请(专利权)人：南京欣久医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：