RP11-713M15.2在制备治疗癌症的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供RP11

【技术实现步骤摘要】
RP11
‑
713M15.2在制备治疗癌症的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及RP11
‑
713M15.2作为生物标志物在制备治疗癌症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]长期以来，肿瘤耐药性研究一直是肿瘤研究的热点问题，但如何靶向调控肿瘤耐药，目前仍没有特别有效的手段。Src基因是哺乳动物中发现的第一个原癌基因，其编码的蛋白质是一种非受体型酪氨酸激酶(人类中基因产物为c
‑
Src)
[1]。细胞在静息状态时，c
‑
Src在Tyr530位点发生磷酸化(CSK，CHK激酶激活)，并与自身的SH2结构域结合产生分子卷曲，导致酶活性中心被遮盖，c
‑
Src以失活形式存在
[2]；当细胞接收到外界信号刺激时，磷酸酶(PTPα，PTPλ)会与c
‑
Src结合并使Tyr530位点发生去磷酸化，此时，c
‑
Src构象发生改变，Tyr419发生自身磷酸化，进而激活c
‑
Src
[3，4]。因此，Y530上的去磷酸化是c
‑
Src启动激活和传导信号的关键步骤。
[0003]研究表明，c
‑
Src在人类多种恶性肿瘤中存在异常激活现象(发生Y530去磷酸化)，抑制c
‑
Src在Y530位点的磷酸化可以显著促进肿瘤的发生发展和耐药过程
[5,6]，这使得它成为一个非常有价值的抗癌治疗靶点，目前已有多个针对c
‑
Src的激酶抑制剂进入临床实验阶段
[7
‑
9]。然而临床研究发现c
‑
Src抑制剂和化疗药物的联合治疗效果也不理想和稳定，容易产生耐药性。比如博舒替尼(c
‑
Src抑制剂)和来曲唑联合治疗乳腺癌患者，初期虽然有一定疗效，但很容易产生化疗耐药性
[10]；此外，在c
‑
Src抑制剂AZD0530治疗非小细胞肺癌和前列腺癌的临床试验中也出现了类似的继发耐药现象
[11，12]。因此，急需深入探索c
‑
Src在肿瘤获得性耐药中的作用机制，为研发高效的c
‑
Src抑制剂提供理论依据。

技术实现思路

[0004]根据第一方面，在一实施例中，提供RP11
‑
713M15.2基因(本文命名为LIST)或其lncRNA作为生物标志物在制备预防或治疗癌症的药物中的用途。
[0005]根据第二方面，在一实施例中，提供RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA作为生物标志物在制备抑制癌细胞的增殖和/或化疗耐药的药物中的用途。
[0006]根据第三方面，在一实施例中，提供RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA作为生物标志物在制备c
‑
Src激动剂中的用途。
[0007]根据第四方面，在一实施例中，提供RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA作为生物标志物在制备癌症检测试剂中的用途。
[0008]在一实施例中，本专利技术发现了LIST在肿瘤发生发展和耐药中的功能，并揭示其具体的分子机制，发现LIST在制备核酸药物方面具有潜在的前景。
[0009]在一实施例中，本专利技术鉴定并明确了LIST是一种新型高效的c
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Src激动剂，发现LIST可以用于制备高效的c
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Src激动剂。
附图说明
[0010]图1为LIST的筛选结果图；
[0011]图2为LIST的癌症基因组图谱(TCGA)数据分析结果；
[0012]图3为LIST的细胞水平研究结果；
[0013]图4为LIST的动物水平研究结果；
[0014]图5为LIST的功能机制研究结果。
具体实施方式
[0015]下面通过具体实施方式结合附图对本专利技术作进一步详细说明。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
[0016]另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
[0017]本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。
[0018]近些年随着测序技术的快速发展，研究发现人类基因组上大量的非编码区会转录出没有翻译活性的长链非编码RNA(lncRNA)，且数量远远超过蛋白。研究表明，长链非编码RN A(long non
‑
coding RNA,lncRNA)可以通过表观遗传调控、转录调控和转录后调控等方式调节基因的表达，从而在多种生命活动中发挥重要作用
[19
‑
21]。因此lncRNA的功能和作用机制具有多样性，比如细胞核中的lncRNA可以顺式调控相邻基因的表达，也可以离开转录位点调控远端基因的表达或染色体的结构；细胞质中的lncRNA可以与microRNA结合靶向调节mRNA的表达，或者与蛋白质结合调控其翻译后修饰过程
[22
‑
24]。这表明lncRNA在行使功能时不是执行者而是作为辅助因子去调控功能蛋白的表达或活性。因此，针对lncRNA设计药物靶点的策略已逐步在药物设计和开发中广泛应用。基于此研究现状，本专利技术希望从表观调控角度出发，探索肿瘤细胞内是否存在直接调控c
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Src活性的lncRNA。
[0019]当前，靶向c
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Src的药物多为小分子化合物，但治疗过程中肿瘤细胞常常会通过靶蛋白的新突变等获得耐药性，临床试验效果不理想且不稳定。因此，本专利技术从表观遗传调控角度，以寻找直接调控c
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Src活性的lncRNA为切入点，利用高通量测序分析并结合分子生物学实验筛选到一个可以直接结合c
‑
Src并调控其磷酸化的lncRNA
‑
LIST。进一步研究发现LIST通过阻断c
‑
Src与激酶的结合，作为c
‑
Src激动剂发挥促肿瘤功能。
[0020]根据第一方面，在一实施例中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA作为生物标志物在制备预防或治疗癌症的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA用于制备抑制c
‑
Src
‑
Y530位点的去磷酸化的药物；可选地，通过敲低所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA，抑制c
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Src蛋白的活性；可选地，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA在癌细胞中相对于在正常细胞中高表达。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA在癌细胞中相对于在正常细胞中高表达。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA用于制备抑制癌细胞的增殖和/或化疗耐药的药物；可选地，通过敲低所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA表达，抑制癌细胞的增殖和/或化疗耐药。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物还包括化疗药物；可选地，所述化疗药物包括紫杉醇、顺铂中的至少一种；可选地，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA通过1
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120nt序列与c
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Src蛋白的unique结构域结合；可选地，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA通过562
‑
682nt序列与c
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Src蛋白的SH1
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C结构域结合；可选地，所述RP11
‑
713M15.2基因或其lncRNA用于制备减弱c
‑
Src蛋白与CHK激酶和/或CSK激酶的结合的药物；可选地，通过过表达所述RP11
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王显腾，黄卫人，李兴凯，
申请(专利权)人：深圳市第二人民医院深圳市转化医学研究院，
类型：发明
国别省市：