醉茄素A衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一系列醉茄素A衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。申请人的试验结果表明，本发明专利技术所述的醉茄素A衍生物对多种癌细胞株具有良好的抑癌活性，有望用于治疗癌症，具有很好的潜在药用价值。具有很好的潜在药用价值。

【技术实现步骤摘要】
醉茄素A衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及醉茄素A衍生物及其制备方法和应用，属于医药


技术介绍

[0002]癌症的治疗一直是世界性的难题，其高致死率和昂贵的治疗费用严重影响着患者及其家庭的生活质量。2020年我国新发癌症病例高达457万例，死亡病例300万例，而其新增癌症人数位居世界第一。癌症病发的原因多种多样，在不同的治疗策略下，化学疗法一直是治疗肿瘤的最可靠选择之一。天然产物具有多途径、多靶点、多效应、多向性及毒副作用小等特点，为具有癌症化学预防作用的活性成分的筛选与发现提供了重要来源。据报道，目前超过60％的抗癌药物来自天然产物，包括紫杉醇、长春花碱和依托泊苷等。醉茄内酯(withanolides)作为茄科植物W.Sonmifera典型的次生代谢产物,其抗癌活性在1967年便被首次报道。醉茄内脂为天然的具有28个碳原子的甾体类化合物，具有麦角甾烷的骨架结构，根据C
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17侧链的不同，可将醉茄内脂分为2种类型，Type A和Type B，如下所示：
[0003][0004]醉茄素A(withaferin A，WA)是内酯类化合物的主要生物活性成分之一，其结构如下述式1所示：
[0005][0006]醉茄素A具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节、抗血管生成等广泛的生物学特性，其中研究最广泛的是醉茄素A的抗癌活性。研究表明，醉茄素A可通过诱导多种人类癌细胞凋亡发挥抗癌作用，如：前列腺、结肠、乳腺、白血病、胰腺、肾脏、头颈部等。美国国家癌症研究所的开发治疗计划对其60种人类癌细胞株进行了测试，发现醉茄素A对肿瘤细胞的平均生长抑制浓度(IC
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)为620nM。尽管对醉茄素A的潜在抗癌特性进行了大量研究，但关于其结构修饰的报道很少。事实上，醉茄素A的甾体骨架上有3个适合亲核攻击从而修饰的位置，其中包括A环的α,β
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不饱和酮基、B环的5b,6b
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环氧基、以及E环上的α,β
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不饱和六元内酯。本申请专利技术
人团队经过分析认为，基于醉茄素A的结构框架，对其进行结构修饰，将可能得到抗癌活性更好的醉茄素A衍生物。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖且具有显著抗癌活性的醉茄素A衍生物及其制备方法，以及它们的应用。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]本专利技术所述的醉茄素A衍生物为具有下述式4、7、8、10、12、14或15所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011][0012]本专利技术所述醉茄素A衍生物的制备方法，包括：
[0013]式4所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物置于极性溶剂中，在碱性催化剂存在的条件下进行反应，得到式3所示结构的化合物；将所得式3所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入金属催化剂，在还原性气氛条件下进行反应，得到式4所示结构的化合物；
[0014]式7所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物和式5所示结构的化合物置于极性溶剂中反应，得到式6所示结构的化合物；将所得式6所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入金属催化剂，在还原性气氛条件下进行反应，得到式7所示结构的化合物；
[0015]式8所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入第一氧化剂进行反应，得到式8所示结构的化合物；
[0016]式10所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物和式9所示结构的化合物置于极性溶剂中，在碱性催化剂存在的条件下进行反应，得到式10所示结构的化合物；
[0017]式12所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入第二氧化剂进行反应，得到式12所示结构的化合物；
[0018]式14和式15所示结构的化合物的制备方法：取式12所示结构的化合物和式13所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入缩合剂进行反应，得到式14和式15所示结构的化合物；
[0019][0019][0020]本专利技术所述制备方法中，涉及的极性溶剂具体可以是选自四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、叔丁醇、甲醇、水、丙酮、吡啶和乙醇中的一种或两种以上的组合。极性溶剂的用量可以根据需要进行确定，以能够充分溶解所参加反应的原料为宜。
[0021]本专利技术所述制备方法中，所述的式1所示结构的化合物为醉茄素A，所述的式2所示结构的化合物为叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，其用量通常为式1所示结构化合物摩尔量的1～1.5倍；所述的式5所示结构的化合物为乙酸酐，其用量通常为式1所示结构化合物摩尔量的1～1.5倍；所述的式9所示结构的化合物为硫代氯甲酸苯酯，其用量通常为式1所示
结构化合物摩尔量的1～1.5倍；所述的式13所示结构的化合物为硫酸二甲酯，其用量通常为式1所示结构化合物摩尔量的1～1.5倍。
[0022]本专利技术所述制备方法中，涉及的碱性催化剂的选择及用量均为现有技术的常规选择，具体的，碱性催化剂可以是选自吡啶、4
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二甲氨基吡啶(DMAP)、咪唑、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺和N,N
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二异丙基乙基胺等中的一种；优选采用DMAP。对于碱性催化剂的用量，通常是相对式1所示结构的化合物过量使用，优选为式1所示结构化合物摩尔量的1～2倍。
[0023]本专利技术所述制备方法中，涉及的金属催化剂的选择及用量均为现有技术的常规选择，具体的，金属催化剂可以是选自钯碳催化剂(Pd/C)、氢氧化钯、醋酸钯、铂、镍和Ni/Al2O3等中的一种或两种以上的组合，优选采用Pd/C。对于金属催化剂的用量，通常为式3或式6所示结构化合物摩尔量的0.5～1倍。从安全操作的角度考虑，优选是在惰性气氛(如氮气或氦气等)保护的条件下加入金属催化剂。
[0024]本专利技术所述制备方法中，涉及的还原性气氛通常是指氢气气氛。
[0025]本专利技术所述制备方法中，涉及的第一氧化剂和第二氧化剂均是指氧化剂，“第一”和“第二”仅是为了区别在式8和式12所示结构的化合物中使用的不同氧化剂而已。在式8和式12所示结构化合物的制备方法中，涉及的第一氧化剂和第二氧化剂均可以是现有技术中常规的氧化剂。在式8所示结构化合物的制备方法中，添加氧化剂的目的是为了将C
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2，3碳碳双键羟基化，因此，这里第一氧化剂进一步优选为选自二水合锇酸钾(K2OsO4·
2H2O)、高锰酸钾、四氧化锇和高碘酸钠中的一种或两种以上的组合。所述第一氧化剂的用量通常为式1所示结构化合物摩尔量的1～2倍。当第一氧化剂选用二水合锇酸钾时，需要在体系为酸性条件(pH≤6的酸性条件，优选是pH＝3～4；具体可以用柠檬酸或醋酸等酸来调节)下使用并且是与N
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甲基吗啉
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N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下述式4、7、8、10、12、14或15所示结构的醉茄素A衍生物或其药学上可接受的盐：2.权利要求1所述醉茄素A衍生物的制备方法，其特征是，式4所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物置于极性溶剂中，在碱性催化剂存在的条件下进行反应，得到式3所示结构的化合物；将所得式3所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入金属催化剂，在还原性气氛条件下进行反应，得到式4所示结构的化合物；式7所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物和式5所示结构的化
合物置于极性溶剂中反应，得到式6所示结构的化合物；将所得式6所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入金属催化剂，在还原性气氛条件下进行反应，得到式7所示结构的化合物；式8所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入第一氧化剂进行反应，得到式8所示结构的化合物；式10所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物和式9所示结构的化合物置于极性溶剂中，在碱性催化剂存在的条件下进行反应，得到式10所示结构的化合物；式12所示结构的化合物的制备方法：取下述式1所示结构的化合物置于极性溶剂中，加入第二氧化剂进行反应，得到式12所示结构的化合物；式14和式15所示结构的化合物的制备方法：取式12所示结构的化合物和式13所示结构的化合物置于极性溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐卫中，蒋能，苏弟，黄书桐，龙娟月，汤春丽，
申请(专利权)人：权利要求书三页说明书一二页，
类型：发明
国别省市：