一种(4R)-磺酰氨基-L-脯氨酰胺类化合物、制备方法、应用及其药物组合技术

本发明专利技术涉及一种具有通式结构的(4R)

【技术实现步骤摘要】
一种(4R)
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磺酰氨基
‑
L
‑
脯氨酰胺类化合物、制备方法、应用及其药物组合


[0001]本专利技术涉及药物领域，更具体地涉及一种(4R)
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磺酰氨基
‑
L
‑
脯氨酰胺类化合物、制备方法、应用及其药物组合。

技术介绍

[0002]PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要的信号传导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡等过程中发挥着重要的生物学功能，然而该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、免疫系统和造血系统等疾病。相关研究表明该通路上的关键调控位点PI3K与肿瘤的发生、发展密切相关。因此靶向PI3K的抗肿瘤药物开发是近年来的一个研究热点(Nature Reviews Molecular Cell Biology 2012,13:195
‑
203)。
[0003]磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3
‑
kinase,PI3K)是一类包括多个成员的脂质激酶。根据结构特征、活化机制和对脂类底物选择型的不同，PI3K激酶可主要分为I、II、III三类，其中I类PI3K目前研究得最透彻。I类PI3K激酶包含PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型。I类PI3K激酶可进一步再分为IA和IB两类，IA类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ三个亚型，IB类PI3K只包含PI3Kγ一个亚型。所有I类PI3K激酶均由一个催化亚基和一个调节亚基组成。其中催化亚基包括p110α、p110β、p110δ和p110γ，分别由基因PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD和PIK3CG编码。IA类PI3K调节亚基包括p85α，p85β，p55α和p55γ，其功能与激酶的表达、活化和定位相关。IB类PI3K，即PI3Kγ，调节亚基包括p101和p87。I类PI3K激酶可磷酸化磷脂酰
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4,5
‑
二磷酸脂(phosphatidylinositol
‑
4,5
‑
bisphosphate,PtdIns(4,5)P2)3位上的羟基生成磷脂酰
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3,4,5
‑
三磷酸脂(phosphatidylinositol
‑
3,4,5
‑
triphosphate,PtdIns(3,4,5)P3)，后者作为细胞内重要的第二信使作用与下游的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt(也称蛋白激酶B，PKB)。被激活的Akt进一步作用于包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR(mammalian target of rapamycin)在内的下游效应蛋白来调节细胞内的多种生命活动(Nature Reviews Drug Discovery 2009,8:627
‑
644)。
[0004]I型PI3K的4个亚型中，PI3Kα和ΡΙ3Kβ在各种器官中均有表达，而ΡΙ3Kδ和ΡΙ3Kγ主要分布在骨髓细胞中(Cancer Science,2008,99:1734
‑
1740)。其中PI3Kα和肿瘤的发生发展有最密切的联系，编码p110α的PIK3CA基因是最容易突变的致癌基因之一，其突变主要集中发生在三个突变频率最高的位点：螺旋域PI3Ka上谷氨酸E542和E545以及激酶催化域PI3Kc上组氨酸H1047，通常谷氨酸E542和E545会突变为赖氨酸，而组氨酸H1047会突变为精氨酸，这三个突变位点所引起的肿瘤约占了所有实体瘤的30％(Science,2004,304:554)。PI3Kα突变引起PI3K/Akt/mTOR信号通路异常激活，导致细胞过度增殖，进而导致各种恶性肿瘤的发生，包括乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢、癌和肺癌等(Aging,2011,3:192
‑
222)。其它三种亚型ΡΙ3Kβ、ΡΙ3Kδ和ΡΙ3Kγ，主要在血栓、免疫功能异常和白血病、过敏及炎症等疾病的形成中发挥作用(Journal of Medicinal Chemistry,2019,62:4815
‑
485)。
[0005]迄今，超过38个ATP竞争性PI3K抑制剂相继进入临床研究，包括泛Class I PI3Ks抑制剂、PI3K/mTOR双重抑制剂以及新一代的Class I PI3K亚型选择性抑制剂。其中，亚型选择性抑制剂仅靶向一种或两种Class I PI3K亚型，故显著降低了泛Class I PI3Ks抑制剂的毒副作用(Journal of Medicinal Chemistry,2019,62:4815
‑
485)。
[0006]Alpelisib(Norvartis)是目前唯一成功上市的PI3Kα亚型选择性抑制，于2019年05月24日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗携带PIK3CA基因突变的、患有HR+/HER2
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晚期或转移性乳腺癌的、接受内分泌治疗方案之中或之后疾病进展的绝经后女性和男性患者(Drugs,2019,79:1249
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1253)。尽管Alpelisib对PI3Kα显示出强抑制作用，但其对PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ仍有一定的抑制作用，从而导致毒副作用的产生(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2013,23:3741
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3748)。
[0007]由上文可知，高选择性PI3Kα抑制剂在治疗癌症等增殖性疾病中是特别有价值的。因此，亟需寻找和发现新型的高选择性PI3Kα抑制剂，在保留对PI3Kα高活性的同时，削弱其对PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ的抑制作用。

技术实现思路

[0008]为了解决上述现有技术中的Alpelisib对PI3Kα选择性抑制不佳的问题，本专利技术提供一种(4R)
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磺酰氨基
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L
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脯氨酰胺类化合物、制备方法、应用及其药物组合。
[0009]根据本专利技术的具有通式结构的(4R)
‑
磺酰氨基
‑
L
‑
脯氨酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，X、Y、Z均为CH；或X、Y为CH，Z为N；或X、Z为CH，Y为N；或Y、Z为CH，X为N；R1选自C1‑6烷基、氟代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、氟代C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基或氟代C3‑6杂环烷基；R2选自氢、卤素、C1‑6烷基、氟代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、氟代C3‑6环烷基或C3‑6杂环烷基；R3选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地且任选地被一个取代基R4取代或两个取代基R4和R5取代；或者该C1‑6烷基、C3‑8环烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)结构的(4R)
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磺酰氨基
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L
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脯氨酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，X、Y、Z均为CH；或X、Y为CH，Z为N；或X、Z为CH，Y为N；或Y、Z为CH，X为N；R1选自C1‑6烷基、氟代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、氟代C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基或氟代C3‑6杂环烷基；R2选自氢、卤素、C1‑6烷基、氟代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、氟代C3‑6环烷基或C3‑6杂环烷基；R3选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地且任选地被一个取代基R4取代或两个取代基R4和R5取代；或者该C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基环上的两个相邻的R4和R5取代基与它们所附接的原子一起形成稠环；R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C2‑6烯基、卤代C2‑6炔基、
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OCF3、
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CN、
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NO2、
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OR
a
、
‑
COR
a
、
‑
CO2R
a
、
‑
OCOR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
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SO2R
a
、
‑
SOR
a
、
‑
NR
a
CO2R
b
、
‑
OCON
a
R
b
、
‑
NR
a
COR
b
、
‑
CONR
a
R
b
、
‑
NR
a
CONR
b
R
c
、
‑
SO2NR
a
R
b
、
‑
NR
a
SO2R
b
或
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NR
a
SO2NR
b
R
c
；R
a
、R
b
、R
c
可以相同或不同，各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6环烷基、C1‑6杂环烷基、芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的(4R)
‑
磺酰氨基
‑
L
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脯氨酰胺类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，R3选自C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C3‑8杂环烷基、芳基或杂芳基各自独立地且任选地被一个取代基R4取代或两个取代基R4和R5取代；R4、R5各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
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OCF3、
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CN、
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NO2、
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OR
a
、
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CO2R

【专利技术属性】
技术研发人员：吕晓庆，周宏伟，张燕飞，
申请(专利权)人：嘉兴学院，
类型：发明
国别省市：