制备编端霉素衍生物的方法技术

如说明书所述的一种可不需经过几个步骤和／或分离许多产生不需要的副产物可能中间体的高收率和纯度地制备偏端霉素衍生物的方法。这些衍生物可用于抗肿瘤剂治疗肿瘤。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及到一种制备偏端霉素衍生物的方法和，更特别地，本专利技术涉及到一种制备已知的有显著抗肿瘤活性的丙烯酰-偏端霉素-胍基衍生物的方法。偏端霉素A，分子式据报道如下 属于吡咯咪抗生素类，据报道可可逆、选择性地与DNA-AT序列相互作用，从而既干扰复制又干扰转录过程。作为参考见Nature，203，1064(1964)；FEBS Letters，7(1970)90；Prog.NucleicAcids Res.Mol.Biol.，15，285(1975)。一些偏端霉素的同系物已被用作抗肿瘤剂。例如国际专利申请WO98/04524中申请人自己公开了偏端霉素的衍生物，其中偏端霉素的甲酰基被丙烯酰基取代，脒基被几个含氮的末端基团其中包括胍基取代，这些物质作为抗肿瘤剂有很好的生物学活性。这类丙烯酰-偏端霉素-胍基衍生物的几个特例，可任意作为药物可接受盐的形式，例如盐酸盐，可如下N-(5-{氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(内部代码PNU166196)；和N-(5-{氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。这些衍生物是通过包括适当活化的羧酸衍生物与一带有所需的含氮的末端基团如胍基的聚吡咯酰胺骨架进行必需缩合反应的化学反应制备。后面的胍基中间体的制备非常麻烦，必须经过一步接一步的反应，意味着得由相应的硝基衍生物经过还原得到2-羧基-4-氨基吡咯再经一系列的烷化反应得到。对制备丙烯酰偏端霉素衍生物的上述反应，同时也包括丙烯酰-偏端霉素-胍基衍生物的制备方法，一般可参见，例如前面提到的WO98/04524。在这一方面，我们惊奇地发现所述的丙烯酰-偏端霉素-胍基衍生物可以通过一化学方法很方便地制备，该方法可以以有限的步骤高收率和纯度地得到目的物。因此，本专利技术的第一个目的是一种制备分子式 的偏端霉素衍生物的方法，其中R是一个溴或氯原子；或一种药物可接受的盐；该方法包括a)在碱性条件下，2-氨基-乙基胍与分子式 的化合物其中X是羟基或一种适当离解基团进行反应，从而得到一种分子式 的化合物。b)还原分子式(III)的硝基衍生物形成相应的氨基衍生物和，随后，在碱性条件下所得的氨基衍生物与上述的分子式(II)的化合物进行反应，得到分子式 的一种化合物。c)还原分子式(IV)的硝基衍生物得到相应的氨基衍生物和，随后，在合适的缩合剂存在和碱性条件下所得的氨基衍生物与分子式 的化合物反应，其中R是一个溴或氯原子；得到分子式(I)的化合物和，任意地将其转化为一种药物可接受的盐。本专利技术的方法目的是在温和反应条件下以高收率和纯度得到分子式(I)的化合物。另外，利用本专利技术得到前述化合物不需经过几步和/或分离许多中间体，这些中间体可能产生不需要的副产物。优选地，本专利技术的方法可直接制备分子式(I)的化合物，其中R是一个溴原子，这个化合物是如前所述的PNU166196。这样，本领域的技术人员很清楚，在所制备通式为分子式(I)化合物范围内，R为溴或氯取决于步骤c)分子式(V)使用的化合物。按照本专利技术的方法，步骤a)的反应通过2-氨基乙基胍，可任意为一药物可接受的盐的形式，优化为2-氨基-乙基胍二盐酸盐，和稍过量的，例如一到二当量，分子式(II)的化合物进行反应。在分子式(II)的化合物中，X基团代表羟基或一个适当的离去基团，例如，溴，氯，2，4，5三氯基苯氧，2，4-二硝基苯氧，琥珀酰亚胺基-N-氧，或咪唑基。优化为，X为一溴或氯原子。反应在一到四当量有机或无机碱存在的条件下进行，如氢氧化钠或钾，碳酸盐或碳酸氢盐，或有机胺如三乙胺，乙基二异丙基胺，哌啶和类似物。优选使用碳酸钠或碳酸氢钠。反应在适当的溶剂存在下进行，如二噁烷，四氢呋喃，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，水及其混合物。本方法的一个优选的例子，步骤a)优选在二噁烷，四氢呋喃，水或其混合物存在的条件下进行。反应温度可以为0℃左右到50℃左右而反应时间可以为1小时左右到24小时左右不等，分子式(III)的硝基化合物中间体可以或以中间体自身或一种药物可接受的盐的形式分离，例如盐酸盐，或不经分离在如步骤b)所述的还原条件下进行进一步的反应。如该方法步骤b)所述的每一步，分子式(III)的化合物的还原反应可以利用已知的方法将硝基化合物还原为氨基化合物。典型的还原条件包括使用传统的还原剂，例如，次磷酸钠，肼，硫化物，多硫化物和类似物，或催化还原。以本专利技术的一个优选方案为例，分子式(III)的化合物在铂或鈀催化剂存在如鈀吸附在碳上(Pd/C)非均相催化的条件下进行还原。还原反应最好在合适的溶剂如二噁烷，四氢呋喃，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，水和其混合物中进行，，反应温度从0℃左右到50℃左右，反应时间可以为1小时左右到24小时左右而氢气压力为1bar左右到10bar左右(1bar＝105Pa)。这样得到的胺基衍生物不用分离直接与分子式(II)的化合物进一步进行反应。反应在前述的步骤a)所述的条件下进行，也就是说在碱和合适的溶剂存在下进行。如前所述，中间体分子式(IV)的硝基化合物可以以或为中间体自身或为一种药物可接受的盐的形式分离，例如盐酸盐，或不经分离在如步骤c)所述的条件下进一步进行反应。在步骤c)中，分子式(IV)的化合物如前所述的由硝基转化为氨基的还原反应在已知的还原反应条件下进行，优选为，如前所述的，反应在钯或铂催化剂存在的条件下进行催化还原。所得的氨基衍生物然后不用分离，直接与分子式(V)的化合物利用常规的方法进行氨基衍生物的酰化反应。尤其是，反应在溶剂如二噁烷，四氢呋喃，水，二甲亚砜，二甲基甲酰胺或其混合物存在下，在常规的缩合剂和有机或无机碱如氢氧化钠或钾，碳酸盐或碳酸氢盐，或有机胺如三乙胺，乙基二异丙基胺，哌啶和类似物存在的条件下进行。优选的缩合剂是，例如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DDC)或(N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。反应温度可以为-10℃左右到50℃左右不等而反应时间可以为1小时左右到24小时左右之间，如前所述，R为溴时(PNU166196)分子式(I)的化合物由R为溴时分子式(V)的一个化合物经过步骤c)的每一步制备而成。依本专利技术的一个优选的实施方案，整个过程可以在一种唯一的反应溶剂，例如二噁烷、四氢呋喃、水或其混合物中进行。同样地，整个过程可以在同一溶剂中进行，这样，可以回收大量的溶剂，溶剂的使用量也会显著地减少。依本专利技术的一个特别优选的实施方案，从步骤a)到c)的所有反应可以不用分离任何中间体在一锅中进行。这样，从步骤a)到c)的每一反应可如下进行，首先分子式(II)的一个化合物与2-氨基乙基胍二盐酸盐反应得到分子式(III)的一个化合物，还原分子式(III)的化合物得到相应的氨基化合物和后来再一次与分子式(II)的化合物反应以便得到分子式(IV)的化合物和，最终，还原其为氨基衍生物和将后者与分子式(V)的化合物进行反应。由上知，很明显，本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备分子式 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为一个溴或氯原子的偏端霉素衍生物；或其药物可接受盐的方法； 包括以下步骤： ａ）在碱性条件下，２－氨基－乙基胍与分子式 ＊＊＊ （Ⅱ） 的化合物其中Ｘ是羟基或一个易于解离的基团，进行反应，得到一种分子式 ＊＊＊ （Ⅲ） 的化合物。 ｂ）还原分子式（Ⅲ）的硝基衍生物形成相应的氨基衍生物和，随后，在碱性条件下合成的氨基衍生物与上述的分子式（Ⅱ）的化合物进行反应，得到分子式 ＊＊＊ （Ⅳ） 的一种化合物。 ｃ）还原分子式（Ⅳ）的硝基衍生物得到相应的氨基衍生物和，随后，在合适的缩合剂存在及在碱性条件下合成的氨基衍生物与分子式 ＊＊＊ （Ⅴ） 的化合物反应，其中Ｒ是一个溴或氯原子；得到分子式（Ⅰ）的化合物和，任选地将其转化为其药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F卡尔达雷利，L切里亚尼，I坎迪亚尼，
申请(专利权)人：法玛西雅意大利公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]