一种骨靶向口服微纳水凝胶微球及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种骨靶向口服微纳水凝胶微球，其是采用点击化学方法将去铁胺、Asp8肽和聚乙二醇共同接枝到POSS纳米平台上，得到有机

【技术实现步骤摘要】
一种骨靶向口服微纳水凝胶微球及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于载药水凝胶制备
，具体涉及一种骨靶向口服微纳水凝胶微球及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]骨质疏松症(Osteoporosis)是一种以骨量减低，骨小梁微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特点的全身性骨代谢性疾病。而绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是由于雌激素缺乏导致，是女性最常见的骨骼疾病之一，其主要病理改变是骨内血管化和骨代谢之间的失衡。PMOP患者受到轻微的外力即可发生骨折，同时骨折患者长期卧床，易引起深静脉血栓、肺炎和尿路感染等并发症，给患者带来极大的痛苦。
[0003]近年来研究表明，骨内血管生成，特别是H型血管，和骨代谢之间存在特定的偶联关系，在绝经后骨质疏松发生发展及防治过程中发挥着重要作用。开发相应的药物用于调节骨内血管化和骨代谢水平，成为治疗绝经后骨质疏松症的一个新的研究方向。
[0004]早在2006年，已有学者提出铁过载是骨质疏松症的危险因素之一。现有研究表明，铁蓄积与雌性激素缺乏对绝经后骨质疏松症有着重要影响。
[0005]去铁胺(DFO)是一种FDA批准的Fe
3+
螯合剂，广泛用于临床治疗各种原因引起的铁过载，文献报道，DFO激活血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因子
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1α(HIF
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1α)表达，促进骨内血管生成，包括H型血管。因此，DFO在绝经后骨质疏松症的治疗中具有广阔的应用前景。
[0006]虽然去铁胺在治疗骨质疏松症方面表现出巨大的潜力，但去铁胺存在体内半衰期短(啮齿动物仅为5～15分钟)、药物可利用性差、不方便的给药方式、持续的给药时间以及药物快速吸收导致的浓度过高等问题。现有临床上针对去铁胺治疗铁过载的给药方式主要是采用静脉或肌肉注射将DFO注射到创面周围，但往往需要反复多次注射，同时最佳注射剂量和疗程没有定论。这些问题引起的诸多不良反应大大降低了患者依从性及其生活质量，严重阻碍了DFO的临床转化。
[0007]郑妮娜
[1]等人于2019年发表的一项研究《甲磺酸去铁胺辅助治疗绝经后骨质疏松症的可行性和安全性研究》中采用的给药方式是：10％甲磺酸去铁胺25～60mg/kg静脉持续输注，一天一次，一般1周为一个疗程，治疗周期达到6个月。
[0008]苏州大学附属第二医院骨科俞晨和徐又佳
[2]在2011年中华医学会第六次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议暨中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会成立十周年论文汇编中发表的论文采用对手术去势后3个月的雌性SD大鼠给予去铁胺治疗，治疗方式是一周3次，每次100mg/kg，持续治疗时间达到12周。
[0009]葛岩
[3]于2020年发表的文章《去铁铵对输血相关性铁过载患者的疗效及对其骨密度的影响》一文中对临床55例患者均采用静脉滴注甲磺酸去铁胺进行治疗，需要连续用药5天，间隔2天，连续治疗长达3个。
[0010]深圳市龙岗区人民医院内分泌科的廖庆辉和深圳市龙岗区中医院肾内科的谭
秦
[4]探讨了甲磺酸去铁胺治疗骨质疏松的治疗及其对患者骨代谢指标的影响，对来院就诊的70例老年女性骨质疏松症患者采用甲磺酸去铁胺进行注射研究，其给药方式是静脉或输液泵持续皮下输注，8～12h每次，每天输注1次，一周5～7次，总疗程为12周。
[0011]尽管上述研究表明了去铁胺在针对铁过载和骨质疏松症上具有较好的治疗效果，但是现有的给药方式存在给药频率大，注射时间长，治疗周期长的问题，长时间输注会引起局部皮肤反应，如局部肿痛、感染和皮疹等，甚至带来生长迟缓、骨骼疾病和听觉神经毒性等，这些问题极大地限制了DFO的临床转化。
[0012]为了解决局部注射DFO存在的血管滞留半衰期短、药物可利用性差的问题，组织工程DFO载药支架被研发出来。众多研究者利用不同的支架材料实现了DFO的装载和给药。
[0013]JiaP等
[5]将DFO滴加到多孔聚乳酸
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羟基乙酸(PLGA)支架表面，冷冻干燥后合成了PLGA/DFO载药支架，研究结果发现DFO在7d内释放了80％左右，28d基本释放完全。
[0014]YanY等
[6]通过表面氨解和层层组装技术制备了一种3D打印的可生物降解支架，该3D打印支架可以控制DFO的有效释放。研究结果发现，DFO负载支架在前20h之内具有快速释放特性，之后释放相对较慢，120h释放接近90％。
[0015]Yao Q等
[7]开发了一种新型的介孔硅酸盐纳米颗粒(MSNs)联合纳米纤维明胶(GF)组成的3D复合支架，用于装载骨形态发生蛋白2(BMP2)和DFO形成新式双重给药系统，结果表明，DFO可在支架持续释放10d，且DFO的释放显著促进了BMP2诱导的成骨分化。
[0016]Ran Q等
[8]采用二氧化钛纳米管(TNT)作为药物纳米储存器负载DFO，然后通过逐层组装(LBL)技术沉积壳聚糖(CHI)和明胶(Gel)多层覆盖结构，得到TNT
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DFO
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LBL支架，该TNT
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DFOLBL支架在12h内的DFO释放率相对较低，约为47.6％，在7d后已释放达90％左右。
[0017]Park等
[9]制备了一种负载DFO纳米颗粒的可注射温敏型水凝胶，皮下注射后大大延长肾脏清除药物时间，与单纯DFO纳米颗粒相比，半衰期延长了47倍。
[0018]上述研究结果表明，采用组织工程载药支架的方式可以控制DFO的有效释放，但是现有的支架普遍存在早期快速释放，后期缓慢释放的特征，仍然无法有效解决DFO快速释放带来的副作用和无法确定合理的用药方式的问题，如何实现DFO在支架材料上的长期稳定缓慢释放仍有待进一步开发。
[0019]口服给药具有方便、无痛和成本低的特点，患者的依从性较高。然而，复杂的胃肠道生理环境大大限制了口服药物的递送效果，如胃内酸性环境、大量消化酶以及肠道的黏液/黏膜屏障等，导致药物降解失活、肠道滞留时间短及生物利用度低。
[0020]为提高口服药物治疗效果，尽管研究者尝试了诸多方法用于高效口服递送，如纳米颗粒载体、离子液体、水凝胶微球、微针给药系统及微型注射器等，但大多数方法仅仅局限于克服单一口服屏障，其生物利用度仍然较低。一项采用Peptelligence
TM
技术制备的口服鲑鱼降钙素治疗绝经后骨质疏松症的三期临床试验结果显示，与鼻腔喷雾给药相比，口服递送鲑鱼降钙素更有效地提高腰椎和髋部骨密度，但其生物利用度仅为1％。
[0021]张茹
[10]在2019年发表的硕士论文《甲磺酸去铁胺纳米脂质体的制备、理化性质及细胞活力研究》中制备了甲磺酸去铁胺纳米脂质体，与游离的甲磺酸去铁胺相比，提高了生物利用度，但其研究结果进一步表明：甲磺酸去铁胺纳米脂质体在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种骨靶向口服微纳水凝胶微球，其特征在于，是采用点击化学方法将去铁胺、Asp8肽和聚乙二醇共同接枝到POSS纳米平台上，得到有机
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无机杂化纳米颗粒，然后将该有机
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无机杂化纳米颗粒封装在由海藻酸盐和壳聚糖形成的pH响应型水凝胶微球中。2.根据权利要求1所述的骨靶向口服微纳水凝胶微球，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。3.根据权利要求1所述的骨靶向口服微纳水凝胶微球，其特征在于，所述POSS为多面体低聚倍半硅氧烷。4.一种如权利要求1
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3任一项所述的骨靶向口服微纳水凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以3
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巯丙基三乙氧基硅烷为原料，通过水解缩合制备POSS
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SH，然后通过点击化学将去铁胺、Asp8肽和聚乙二醇接枝到POSS
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SH，一锅法合成有机
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无机杂化纳米颗粒；(2)将步骤(1)所得有机
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无机杂化纳米颗粒溶于海藻酸钠溶液中，超声分散成均一的溶液，然后通过气体微流控技术，将被剪切的微液滴在氯化钙溶液中迅速成胶，制备得到钙离子交联的海藻酸钙微球；(3)将步骤(2)制得的钙离子交联的海藻酸钙微球与壳聚糖溶液混合，通过静电作用构建得到具有壳核结构的微纳水凝胶微球。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔文国，徐又佳，李俊杰，贾鹏，魏刚，杜亚伟，
申请(专利权)人：上海市伤骨科研究所，
类型：发明
国别省市：