用于激活丙酮酸激酶的组合物和方法技术

本文提供了用于激活丙酮酸激酶(例如，受试者中)的组合物和方法。特别地，本文提供了用于使用丙酮酸激酶激活剂来治疗疾病或病症(例如，眼部疾病、血液疾患或癌症)的组合物和方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于激活丙酮酸激酶的组合物和方法


[0001]本文提供了用于激活丙酮酸激酶(例如，受试者中)的组合物和方法。特别地，本文提供了用于使用丙酮酸激酶激活剂来治疗疾病或病症(例如，眼部疾病、血液疾患或癌症)的组合物和方法。

技术介绍

[0002]光感受器死亡是许多视网膜疾患(包括视网膜脱离、视网膜营养不良和年龄相关性黄斑变性(AMD))中视力丧失的最终原因。AMD影响美国1700万人，潜在的年度市场规模为400亿美元(Wong,W.L.et al.Lancet Glob.Health 2,e106
‑
116(2014))。视网膜营养不良(包括视网膜色素变性(RP))影响美国100,000人，潜在的年度市场规模为4.8亿美元。视网膜脱离影响全球750,000人，市场规模为1.5亿美元(Haimann,M.H.,et al.Arch.Ophthalmol.Chic.Ill 1960 100,289
–
292(1982))。视觉功能不佳和失明的患者经历导致终生视力服务、患者和护理人员的生产力损失以及生活质量下降。在美国，每年因视力低下造成的医疗补充成本价值为55亿美元，并且生活质量损失的价值为每年105亿美元(Frick,K.D.,et al.Arch.Ophthalmol.Chic.Ill 1960125,544
–
550(2007))。没有成功的治疗选项存在来预防视网膜疾病中的光感受器死亡。
[0003]存在用于神经保护方式来改善光感受器存活和相关疾患的迫切未满足的需求。

技术实现思路

[0004]本文提供了用于激活丙酮酸激酶(例如，受试者中)的组合物和方法。特别地，本文提供了用于使用丙酮酸激酶激活剂来治疗疾病或病症(例如，眼部疾病、血液疾患或癌症)的组合物和方法。
[0005]光感受器的代谢重编程是用于与年龄相关性黄斑变性、视网膜营养不良、视网膜变性、糖尿病视网膜病变和视网膜脱离相关的视力丧失的治疗解决方案(N.et al.Cell 161,817
–
832(2015)；Zhang,L.et al.J.Clin.Invest.126,4659
–
4673(2016))。PKM2(光感受器中有氧糖酵解和能量代谢的关键调节因子)通过小分子激活剂(包括ML
‑
265)的激活通过有利于细胞中的分解代谢活性重编程代谢并增强能量产生(Anastasiou,D.et al.Nat.Chem.Biol.8,839
–
847(2012；Wubben et al.Sci Rep.2017and Wubben et al.Sci Rep.2020))。限制PKM2表达和眼内光感受器的有氧糖酵解减少眼部递送后任何潜在的脱靶效应、增加治疗的特异性并扩大治疗窗(Rajala,R.V.S.,et al.Sci.Rep.6,37727(2016)；Lindsay,K.J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.111,15579
–
15584(2014))。
[0006]因此，在一些实施方式中，本文提供了用于例如治疗疾病或病症(例如，眼部疾患)的丙酮酸激酶激活剂。例如，在一些实施方式中，提供了一种组合物，该组合物包括：选自以下的化合物
[0007][0008]其中X1、X2、X3和X4独立地选自CH、CO、N、NH、S或O；
[0009]Z是空位、键、任选取代的C1
‑
6烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CHR5‑
、
‑
CR5R6‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR5)
n
‑
、
‑
(CR5R6)
n
‑
、
‑
S(＝O)CH2、
‑
S(＝O)2CH2‑
、
‑
NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)
‑
、
‑
C(O)NR5‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR5C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)NR5‑
、
‑
OC(R5)2‑
、
‑
C(R5)2O
‑
、
‑
NR4C(R5)2‑
、C(R6)2NR5‑
、
‑
S(＝O)
‑
、S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
或
–
S(＝O)(＝NR5)
‑
，其中与R1或R2的连接点位于左侧并且n＝1
‑
6；
[0010]R5和R6各自独立地是氢、卤素、
‑
CN、OR7、NR7R8、
‑
N(R7)C(＝O)R8、
‑
C(＝O)N(R7)、
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、
‑
SR7、
‑
S(＝O)R7、
‑
S(＝O)2R7或任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；
[0011]R7和R8各自独立地是氢、任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；或替代地R7和R8一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；
[0012]Y是空位、
‑
CH2‑
、
‑
CHR9‑
、
‑
CR9R
10
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR9)
n
‑
、
‑
(CR9R
10
)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，包括化合物：其中X是空位或选自
‑
H、
‑
CH2‑
、
‑
CHR3‑
、
‑
CR3R4‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR3)
n
‑
、
‑
(CR3R4)
n
‑
，其中n
–1‑
6；R1选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR3、NR3R4、
‑
OH、OR3、
‑
SOR3、
‑
SO2R3、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R2选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR3、NR3R4、
‑
OH、OR3、
‑
SOR3、
‑
SO2R3、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，R1选自由选自由选自由组成的组并且R2选自由
组成的组。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
4.一种组合物，包括：其中R1选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR3、
‑
NR3R4、
‑
OH、
‑
OR3、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R2选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CH3、
‑
(CH2)
n
‑
R5、
‑
(CHR3)
n
‑
R5、
‑
(CR3R4)
n
‑
R5、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；以及R5选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR3、
‑
NR3R4、
‑
OH、
‑
OR3、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，R1选自由OCH3、OH、NH2、NCH3、N(CH3)2、组成的组，并且R2选自由组成的组。6.根据权利要求4或5中任一项所述的组合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述化合物的至少一个氢被氘替换。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物被配制成用于注射、用于口服递送或作为滴眼剂。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包括药学上可接受的
载体。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是丙酮酸激酶激活剂。12.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述丙酮酸激酶选自由PKM1和PKM2组成的组。13.一种激活受试者的丙酮酸激酶的方法，包括：向所述受试者给药组合物，所述组合物包括：选自以下的化合物其中X1、X2、X3和X4独立地选自由CH、CO、N、NH、S和O组成的组；Z选自由以下组成的组：空位、键、任选取代的C1
‑
6烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CHR5‑
、
‑
CR5R6‑
、
‑
S(＝O)CH2‑
、
‑
S(＝O)2CH2、
‑
NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)
‑
、
‑
C(O)NR5‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR5C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)NR5‑
、
‑
OC(R5)2‑
、
‑
C(R5)2O
‑
、
‑
NR4C(R5)2‑
、C(R6)2NR5‑
、
‑
S(＝O)
‑
、S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
和
–
S(＝O)(＝NR5)
‑
，其中与R1或R2的连接点位于左侧；R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、
‑
CN、OR7、NR7R8、
‑
N(R7)C(＝O)R8、
‑
C(＝O)N(R7)、
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、
‑
SR7、
‑
S(＝O)R7、
‑
S(＝O)2R7、任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基，其中；R7和R8各自独立地选自由氢、任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基组成的组；并且R7和R8一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；Y选自由以下组成的组：空位，
‑
CH2‑
，
‑
CHR9‑
，
‑
CR9R
10
‑
，
‑
(CH2)
n
‑
，
‑
(CHR9)
n
‑
，
‑
(CR9R
10
)
n
‑
，其中n
‑1‑
6，
‑
C(＝O)
‑
，
‑
S(＝O)
‑
和
‑
S(＝O)2‑
；R9和R
10
各自独立地选自由氢、卤素、
‑
CN、任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基组成的组，并且R9和R
10
一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；R1选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、CH2‑
、
‑
CHR9‑
、
‑
CR9R
10
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR9)
n
‑
、
‑
(CR9R
10
)
n
‑
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取
代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R2选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R3选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R
11
和R
12
各自独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R4选自由以下组成的组：氢、
‑
CH3、
‑
CHR
13
、
‑
CR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
13
、
‑
S(＝O)2R
13
、任选取代的烷基、最佳取代的卤代烷基、最佳取代的烯基、最佳取代的炔基、最佳取代的环烷基、最佳取代的杂环、最佳取代的芳基、
‑
C(＝O)R
15
和氮保护基团；其中；R
13
和R
14
各自独立地选自由以下组成的组：任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环和任选取代的三环杂环；R
15
选自由以下组成的组：氢、
‑
CH3、任选取代的烷基、最佳取代的卤代烷基、最佳取代的烯基、最佳取代的炔基、最佳取代的环烷基、最佳取代的杂环和最佳取代的芳基其中所述给药激活所述受试者的所述丙酮酸激酶。14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述丙酮酸激酶选自由PKM1和PKM2组成的组。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，所述激活治疗或减轻所述受试者的疾病或病症的症状。16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病或病症选自由眼部疾患、癌症和血液疾患组成的组。17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述眼部疾患选自由以下组成的组：视力丧失、视网膜营养不良、黄斑变性、视网膜变性、糖尿病视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变和视网膜脱离。18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述血液疾患选自由以下组成的组：贫血、溶血性贫血、镰状细胞病、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症和巴森
‑
科恩茨威格综合征。19.一种激活受试者的眼睛的PKM2的方法，包括向受试者的眼睛给药组合物，所述组合物包括：选自以下的化合物
其中X1、X2、X3和X4独立地选自CH、CO、N、NH、S或O；Z是空位、键、任选取代的C1
‑
6烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CHR5‑
、
‑
CR5R6‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR5)
n
‑
、
‑
(CR5R6)
n
‑
、
‑
S(＝O)CH2、
‑
S(＝O)2CH2‑
、
‑
NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)
‑
、
‑
C(O)NR5‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR5C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)NR5‑
、
‑
OC(R5)2‑
、
‑
C(R5)2O
‑
、
‑
NR4C(R5)2‑
、C(R6)2NR5‑
、
‑
S(＝O)
‑
、S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
或
–
S(＝O)(＝NR5)
‑
，其中与R1或R2的连接点位于左侧并且n＝1
‑
6；R5和R6各自独立地是氢、卤素、
‑
CN、OR7、NR7R8、
‑
N(R7)C(＝O)R8、
‑
C(＝O)N(R7)、
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、
‑
SR7、
‑
S(＝O)R7、
‑
S(＝O)2R7或任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；R7和R8各自独立地是氢、任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；或替代地R7和R8一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；Y是空位、
‑
CH2‑
、
‑
CHR9‑
、
‑
CR9R
10
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR9)
n
‑
、
‑
(CR9R
10
)
n
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
，其中n＝1
‑
6；R9和R
10
各自独立地是氢、卤素、
‑
CN或任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；或替代地R9和R
10
可以一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；R1是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；R2是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；R3是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；R
11
和R
12
各自独立地是任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的
三环杂环；R4是氢、
‑
CH3、
‑
CHR
13
、
‑
CR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
13
、
‑
S(＝O)2R
13
、任选取代的烷基、最佳取代的卤代烷基、最佳取代的烯基、最佳取代的炔基、最佳取代的环烷基、最佳取代的杂环、最佳取代的芳基、
‑
C(＝O)R
15
或氮保护基团；其中；R
13
和R
14
各自独立地是任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；R
15
是氢、
‑
CH3、任选取代的烷基、最佳取代的卤代烷基、最佳取代的烯基、最佳取代的炔基、最佳取代的环烷基、最佳取代的杂环、最佳取代的芳基或其药学上可接受的盐其中所述给药激活所述受试者的眼睛的PKM2。20.一种治疗疾病或病症的方法，包括：向有此需要的受试者给药丙酮酸激酶激活剂，所述丙酮酸激酶激活剂包括：选自以下的化合物其中X1、X2、X3和X4独立地选自CH、CO、N、NH、S或O；Z是空位、键、任选取代的C1
‑
6烷基、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CHR5‑
、
‑
CR5R6‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR5)
n
‑
、
‑
(CR5R6)
n
‑
、
‑
S(＝O)CH2、
‑
S(＝O)2CH2‑
、
‑
NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)
‑
、
‑
C(O)NR5‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)O
‑
、
‑
NR5C(＝O)O
‑
、
‑
OC(＝O)NR5‑
、
‑
NR5C(＝O)NR5‑
、
‑
OC(R5)2‑
、
‑
C(R5)2O
‑
、
‑
NR4C(R5)2‑
、C(R6)2NR5‑
、
‑
S(＝O)
‑
、S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2O
‑
、
‑
OS(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)2NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)2‑
、
‑
S(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)
‑
、
‑
OS(＝O)NR5‑
、
‑
NR5S(＝O)O
‑
或
–
S(＝O)(＝NR5)
‑
，其中与R1或R2的连接点位于左侧并且n＝1
‑
6；R5和R6各自独立地是氢、卤素、
‑
CN、OR7、NR7R8、
‑
N(R7)C(＝O)R8、
‑
C(＝O)N(R7)、
‑
C(＝O)R7、
‑
C(＝O)OR7、
‑
SR7、
‑
S(＝O)R7、
‑
S(＝O)2R7或任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；R7和R8各自独立地是氢、任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；或替代地R7和R8一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；Y是空位、
‑
CH2‑
、
‑
CHR9‑
、
‑
CR9R
10
‑
、
‑
(CH2)
n
‑
、
‑
(CHR9)
n
‑
、
‑
(CR9R
10
)
n
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
S(＝
O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
，其中n＝1
‑
6；R9和R
10
各自独立地是氢、卤素、
‑
CN或任何最佳取代的
–
C1‑
C6烷基；或替代地R9和R
10
可以一起作为任选取代的C1‑
C6单环环烷基环或任选取代的单环杂环；R1是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；R2是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；R3是
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、
‑
NHR
11
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
OH、
‑
OR
11
、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环、任选取代的三环杂环；R
11
和R
12
各自独立地是任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的单环环烷基、任选取代的双环环烷基、任选取代的三环环烷基、任选取代的单环杂环、任选取代的双环杂环或任选取代的三环杂环；R4是氢、
‑
CH3、
‑
CHR
13
、
‑
CR
13
R
14
、
‑
S(＝O)R
13
、
‑
S(＝O)2R
13
、任选取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡格里，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，
类型：发明
国别省市：