一种洛匹那韦杂质T的制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种洛匹那韦杂质T的制备方法，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，本发明专利技术还公开了所述洛匹那韦杂质T在检测和/或控制洛匹那韦质量中的用途；本发明专利技术对洛匹那韦杂质T的合成提供了新思路，该合成路线反应条件简单、温和，收率和纯度较高能满足对该杂质的制备需求，对洛匹那韦的研究具有重要意义。对洛匹那韦的研究具有重要意义。对洛匹那韦的研究具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种洛匹那韦杂质T的制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体是一种洛匹那韦杂质T的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]洛匹那韦(Lopinavir)，是由美国Abbot公司开发，于1996年3月被美国FDA批准，在美国率先上市，随后在2000年9月，洛匹那韦/利托那韦复方制剂上市。2007年获批在中国上市，商品名为克力芝(Kaletra)，临床上主要用于治疗艾滋病。其中文化学名称为(2S,3S,5S)
‑2‑
(2,6
‑
二甲基苯氧基乙酰基)氨基
‑3‑
羟
‑5‑
[2S
‑
(1
‑
四氢嘧啶
‑2‑
酮基)
‑3‑
甲基丁酰基]氨基
‑
1,6
‑
二苯基正己烷，结构式为：
[0003][0004]洛匹那韦是人类免疫缺陷病HIV
‑
1和HIV
‑
2的蛋白酶抑制剂。作用机制为阻断gag
‑
pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟、无活力的病毒颗粒。洛匹那韦、利托那韦和其他抗反转录病毒药物联合应用，治疗HIV
‑
1感染。专利WO9721685公开了其制备方法，合成路线如下：
[0005][0006]N,N
’‑
(2S,2
’
S,3S,3
’
S,5S,5
’
S)
‑/>5,5
’‑
羰基二(胺二基)二(3
‑
羟基
‑
1,6
‑
二苯基己烷
‑
5,2
‑
二基)二[2
‑
(2,6
‑
二甲基苯氧)乙酰胺](以下简称洛匹那韦杂质T)是洛匹那韦生产过程中的一种杂质，该杂质对洛匹那韦的质量控制和杂质研究具有重要意义。然而，现有技术并未披露洛匹那韦杂质T的制备方法，所以本领域急需提供一种全新的、未有类似文章报道的洛匹那韦杂质T的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种洛匹那韦杂质T的制备方法及用途，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]一种洛匹那韦杂质T的制备方法，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，其合成路线如下：
[0010][0011]其中X为氯或溴元素。
[0012]作为本专利技术进一步的方案：具体包括以下步骤：
[0013]S1：保护：在强碱和N,N
‑
二甲基甲酰胺溶剂条件下，化合物1与苄基卤代物室温下反应，反应结束经萃取、蒸干、重结晶得到化合物2；
[0014]S2：脱保护：在二氯甲烷为溶剂和酸性条件下，将步骤S1中得到的化合物2氨基脱保护，反应结束经过蒸馏、洗涤、旋干得到化合物3；
[0015]S3：缩合：在碱性条件和N,N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂条件下，将步骤S2中得到的化合物3与缩合试剂N,N'
‑
羰基二咪唑反应，反应结束经水洗、蒸馏、柱层析分离得到化合物4；
[0016]S4：脱保护：在乙醇为溶剂和10％钯碳为催化剂条件下，将步骤S3中得到的化合物4经甲酸铵脱保护，反应结束经过抽滤、蒸馏、柱层析分离得到洛匹那韦杂质T。
[0017]作为本专利技术进一步的方案：步骤S1中所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的任意一种；所述的苄基卤代物为氯化苄和溴化苄中的任意一种；所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种或甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、乙酸乙酯和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷中混合溶剂中的任意一种。
[0018]作为本专利技术进一步的方案：步骤S2中所述的酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸中的任意一种。
[0019]作为本专利技术进一步的方案：步骤S3中所述的碱性条件所用的碱为二异丙基乙氨、三乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述化合物3与所述缩合试剂N,N'
‑
羰基二咪唑投料摩尔比为(2
‑
2.5)∶1；所述的化合物4的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)
‑
(1∶1)。
[0020]作为本专利技术进一步的方案：步骤S4中所述的化合物4与甲酸铵投料摩尔比为1∶
[0021](3
‑
6)，化合物4与10％钯碳的投料质量比为1∶(0.1
‑
0.8)；所述的洛匹那韦杂质T的纯化方法为柱层析，洗脱剂采用正己烷∶乙酸乙酯＝(5∶1)
‑
(1∶1)。
[0022]作为本专利技术进一步的方案：本专利技术还公开了利用本专利技术方法制得的洛匹那韦杂质T在检测和/或控制洛匹那韦质量中的用途。
[0023]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术运用新的合成路线，完成洛匹那韦杂质T的制备；合成方法起始物料易得，反应条件简单、温和、收率较高、反应操作简单、反应安全环保；通过对洛匹那韦杂质T的合成，解决了市售难购买的困境，制备的洛匹那韦杂质T纯度高，满足用于洛匹那韦杂质分析工作，对洛匹那韦的质量研究具有重要意义。
附图说明
[0024]图1为本专利技术实施例所述的洛匹那韦杂质T的合成路线图；
[0025]图2为本专利技术实施例制备的洛匹那韦杂质T的核磁氢谱图；
[0026]图3为本专利技术实施例制备的洛匹那韦杂质T的核磁碳谱图；
[0027]图4为本专利技术实施例制备的洛匹那韦杂质T的LC
‑
MS图谱。
具体实施方式
[0028]下面将结合具体实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0029]参阅图1，本专利技术公开了一种洛匹那韦杂质T的制备方法，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，具体实施例如下：
[0030]实施例1
[0031]S1：保护：向250ml反应瓶中投入NaH(1.5g，36.6mmol)，DMF100ml，0
‑
10℃搅拌10min，加入化合物1(20g，36.6mmol)，0
‑
30℃搅拌30min，缓慢滴加BnBr(7.5g，43.9mmol)，滴加完毕，室温下搅拌反应4h，TLC监控反应(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，具体是先将化合物1经羟基上保护生成化合物2，再将化合物2经氨基脱保护生成化合物3，接着将化合物3经CDI缩合生成化合物4，最后将化合物4经羟基脱保护得到洛匹那韦杂质T，其合成路线如下：其中X为氯或溴元素。2.根据权利要求1所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：S1：保护：在强碱和N,N
‑
二甲基甲酰胺溶剂条件下，化合物1与苄基卤代物室温下反应，反应结束经萃取、蒸干、重结晶得到化合物2；S2：脱保护：在二氯甲烷为溶剂和酸性条件下，将步骤S1中得到的化合物2氨基脱保护，反应结束经过蒸馏、洗涤、旋干得到化合物3；S3：缩合：在碱性条件和N,N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂条件下，将步骤S2中得到的化合物3与缩合试剂N,N'
‑
羰基二咪唑反应，反应结束经水洗、蒸馏、柱层析分离得到化合物4；S4：脱保护：在乙醇为溶剂和10％钯碳为催化剂条件下，将步骤S3中得到的化合物4经甲酸铵脱保护，反应结束经过抽滤、蒸馏、柱层析分离得到洛匹那韦杂质T。3.根据权利要求2所述的一种洛匹那韦杂质T的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的任意一种；所述的苄基卤代物为氯化苄和溴化苄中的任意一种；所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的任意一种或甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、乙酸乙酯和正己烷、乙酸乙酯和正庚烷中混合溶剂中的任意一种。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：张祖良，田磊，王尧，王哲，王志邦，柏俊，谢大卫，蔡玉磊，程俊，卢云霞，
申请(专利权)人：安徽贝克制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：