抗IL-36抗体及其使用方法技术

本发明专利技术提供了结合蛋白，例如抗体和抗原结合片段，其特异性结合人IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IL
‑
36抗体及其使用方法


[0001]本公开总体上涉及结合至IL
‑
36α、IL
‑
36β和/或IL
‑
36γ的结合蛋白，例如抗体和抗原结合片段，以及使用此类结合蛋白的方法。
[0002]序列表的引用
[0003]序列表的正式副本作为ASCII格式的文本文件与说明书同时提交。序列表是说明书的一部分，并且通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0004]白细胞介素
‑
1(IL
‑
1)家族的细胞因子配体和受体与炎症、自身免疫、免疫调节、细胞增殖和宿主防御相关，并且有助于炎性、自身免疫、免疫调节、退行性疾病和细胞增殖(例如癌症)疾病和病症的病理学，并且其细胞因子和受体充当此类疾病和病症的致病介质。参见例如Cecilia Garlanda等人，Immunity 39：1003
‑
1018(2013)。IL
‑
1家族的细胞因子包括促炎细胞因子、白细胞介素
‑
36a(IL
‑
36alpha或IL
‑
36α)、白细胞介素
‑
36β(IL
‑
36β或IL
‑
36b)和白细胞介素
‑
36γ(IL
‑
36gamma或IL
‑
36γ)。这些IL
‑
36细胞因子中的每一种用作能够结合至同源受体IL
>‑
36R(也称为“IL1RL2”)的配体，该受体在某些细胞的表面上表达，这些细胞包括皮肤、食道、扁桃体、肺、肠、脑的细胞以及免疫细胞(包括T细胞)。在IL
‑
36细胞因子与IL
‑
36R结合后，募集辅助蛋白共同受体IL1RAP以形成包含IL
‑
36细胞因子、IL
‑
36R和IL1RAP的三元复合物。这种三元复合物促进细胞内信号转导和一组转录因子的活化，这些转录因子包括NF
‑
κB和AP
‑
1以及丝裂原活化蛋白激酶，其触发炎症和免疫应答的级联，包括下游产生许多细胞因子、趋化因子、酶和粘附分子，包括IFN
‑
γ、TNFα、IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
6、IL
‑
8、IL
‑
12、IL
‑
23、CXCL1、CXCL8和CCL20。
[0005]已知IL
‑
36细胞因子IL
‑
36α、IL
‑
36β和IL
‑
36y在几种组织中高度表达，包括已经暴露于病原体的皮肤和内部上皮组织。例如，IL
‑
36α、IL
‑
36β和IL
‑
36γ的表达在TNF
‑
α刺激的人角质形成细胞中显著上调(Carrier等人，(2011)Journal of Investigative Dermatology)，并且IL
‑
36γmRNA在银屑病皮肤病变中过表达(D
’
Erme等人，(2015)Journal of Investigative Dermatology)。在慢性肾病中也观察到IL
‑
36α mRNA和蛋白质表达升高(Ichii等人，Lab Invest.，90(3)：459
‑
475(2010))。另外，鼠骨髓来源的树突细胞(BMDC)和CD4+T细胞通过产生促炎细胞因子(例如IL
‑
12、IL
‑
1β、IL
‑
6、TNF
‑
α和IL
‑
23)来响应IL
‑
36α、IL
‑
36β和IL
‑
36γ，从而比其他IL
‑
1细胞因子更有效地诱导促炎作用(Vigne等人，Blood，118(22)：5813
‑
5823(2011))。
[0006]在角质形成细胞中过表达IL
‑
36α的转基因小鼠在出生时表现出短暂的炎性皮肤病症，这使得小鼠对12
‑0‑
十四烷酰基佛波醇13
‑
乙酸酯诱导的类似于人银屑病的皮肤病理学高度敏感(Blumberg等人，J.Exp.Med.，204(11)：2603
‑
2614(2007)；以及Blumberg等人，J.Immunol，755(7)：4354
‑
4362(2010))。此外，IL
‑
36R缺陷型小鼠不会患上咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎(Tortola等人，J.Clin.Invest.，122(11)：3965
‑
3976(2012))。这些结果强烈表明IL
‑
36在皮肤的某些炎性病症中的作用。
NO：158的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：159的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：160的第三重链高变区(HVR
‑
H3)，
[0035]其中(i)的重链和(ii)的重链均包含以下(a)至(ll)中的同一个：(a)Q
‑
LALA
‑
LS
‑
S354/Y349
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KiH、(b)Q
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LALA
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LS
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S354/Y349
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HiK(反向)、(c)Q
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LALA
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LS
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KiH、(d)Q
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LALA
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LS
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HiK(反向)、(e)Q
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LALA
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YTE
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KiH、(f)Q
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LALA
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YTE
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S354/Y349
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HiK(反向)、(g)Q
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LALA
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YTE
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KiH、(h)Q
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LALA
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YTE
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HiK(反向)、(i)Q
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N297G
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LS
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S354/Y349
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KiH、(j)Q
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N297G
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LS
‑
S354/Y349
‑
HiK(反向本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗IL
‑
36抗体，其包含：(i)包含重链可变区的重链，所述重链可变区包含以下至少一种：包含序列SEQ ID NO：106的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：107的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：108的第三重链高变区(HVR
‑
H3)，其中所述重链进一步包含依照EU编号系统在位置234和235的丙氨酸残基；以及(ii)包含重链可变区的重链，所述重链可变区包含以下至少一种：包含序列SEQ ID NO：158的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：159的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：160的第三重链高变区(HVR
‑
H3)，其中所述重链进一步包含依照EU编号系统在位置234和235的丙氨酸残基。2.权利要求1所述的抗IL
‑
36抗体，其中所述抗体包含：(i)包含重链可变区的重链，所述重链可变区包含：包含序列SEQ ID NO：106的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：107的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：108的第三重链高变区(HVR
‑
H3)，其中所述重链进一步包含依照EU编号系统在位置234和235的丙氨酸残基；以及(ii)包含重链可变区的重链，所述重链可变区包含：包含序列SEQ ID NO：158的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：159的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：160的第三重链高变区(HVR
‑
H3)，其中所述重链进一步包含依照EU编号系统在位置234和235的丙氨酸残基。3.权利要求1或2所述的抗IL
‑
36抗体，其中：(a)每条重链包含选自Q1E、M428L/N434S、YTE和C
‑
末端赖氨酸的至少一个修饰，其中所述两条重链具有相同的修饰；和/或(b)一条重链具有“杵”修饰T366W，另一条重链具有“臼”修饰T366S/L368A/V407V。4.前述权利要求中任一项所述的抗IL
‑
36抗体，其中(i)的所述重链和(ii)的所述重链均包含以下(a)至(x)中的同一个：(a)Q
‑
LALA
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LS
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S354/Y349
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KiH、(b)Q
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LALA
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LS
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S354/Y349
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HiK(反向)、(c)Q
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LALA
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LS
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KiH、(d)Q
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LALA
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LS
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HiK(反向)、(e)Q
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LALA
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YTE
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S354/Y349
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KiH、(f)Q
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LALA
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YTE
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S354/Y349
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HiK(反向)、(g)Q
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LALA
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YTE
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KiH、(h)Q
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LALA
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YTE
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HiK(反向)、(i)E
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LALA
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LS
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S354/Y349
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KiH、(j)E
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LALA
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LS
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S354/Y349
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HiK(反向)、(k)E
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LALA
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LS
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KiH、(l)E
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LALA
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LS
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HiK(反向)、(m)E
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LALA
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YTE
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S354/Y349
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KiH、(n)E
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LALA
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YTE
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S354/Y349
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HiK(反向)、(o)E
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LALA
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YTE
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KiH、(p)E
‑
LALA
‑
YTE
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HiK(反向)、(q)Q
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LALA
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S354/Y349
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KiH、(r)Q
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LALA
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S354/Y349
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HiK(反向)、(s)Q
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LALA KiH、(t)Q
‑
LALA HiK(反向)、(u)E
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LALA
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S354/Y349
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KiH、(v)E
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LALA
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S354/Y349
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HiK(反向)、(w)E
‑
LALA KiH、以及(x)E
‑
LALA HiK(反向)，其中：
‑“
Q”是作为N
‑
末端氨基酸的Q；
‑“
E”是Q1E修饰，其中E作为N
‑
末端氨基酸；
‑“
LALA”是L234A L235A修饰；
‑“
LS”是M428L/N434S修饰；
‑“
YTE”是M252Y S254T T256E修饰；
‑“
KiH”表示(i)的所述重链具有“杵”修饰且(ii)的所述重链具有“臼”修饰T366S/
L368A/Y407V；以及
‑“
HiK(反向)”表示(i)的所述重链具有“臼”修饰T366S/L368A/Y407V并且(ii)的所述重链具有“杵”修饰T366W，任选地，其中所述重链各自包含C
‑
末端赖氨酸残基。5.前述权利要求中任一项所述的抗IL
‑
36抗体，其中(i)和(ii)的所述重链是以下成对中的一对：SEQ ID NO：752/791、753/790、754/793、755/792、756/795、757/794、758/797、759/796、768/807、769/806、770/809、771/808、772/811、773/810、774/813、775/812、782/821、783/820、784/823、785/822、786/825、787/824、788/827和789/826。6.一种抗IL
‑
36抗体，其包含：(i)包含重链可变区的重链，所述重链可变区包含以下至少一种：包含序列SEQ ID NO：106的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：107的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：108的第三重链高变区(HVR
‑
H3)；以及(ii)包含重链可变区的重链，所述重链可变区包含以下至少一种：包含序列SEQ ID NO：158的重链高变区(HVR
‑
H1)、包含序列SEQ ID NO：159的第二重链高变区(HVR
‑
H2)、和包含序列SEQ ID NO：160的第三重链高变区(HVR
‑
H3)，其中(i)的所述重链和(ii)的所述重链均包含以下(a)至(ll)中的同一个：(a)Q
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LALA
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LS
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YTE
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KiH、(n)Q
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HiK(反向)、(o)Q
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HiK(反向)、(q)E
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【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：