GPX4抑制剂、其药物组合物及它们在治疗GPX4介导的疾病中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种GPX4抑制剂，例如式(I)所示的化合物，及其药物组合物。本发明专利技术还提供了其用于治疗、预防或改善GPX4介导的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的方法。病或病症的一种或多种症状的方法。病或病症的一种或多种症状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPX4抑制剂、其药物组合物及它们在治疗GPX4介导的疾病中的用途
相关申请
[0001]本申请要求于2020年3月11日提交的申请号为62/988,292的美国临时申请的优先权；其公开的全部内容以引用的方式并入本文。


[0002]本专利技术涉及一种GPX4抑制剂及其药物组合物。本专利技术还涉及它们用于治疗、预防或改善GPX4介导的障碍、疾病或病症的一种或多种症状的方法。

技术介绍

[0003]细胞死亡的调节对于多细胞生物的存活是必不可少的。Dixon et al.,Cell 2012,149,1060
‑
72；Fearnhead et al.,Cell Death Differ.2017,24,1991
‑
8；Gudipaty et al.,Annu.Rev.Cell Dev.Biol.2018,34,311
‑
32；Mou et al.,J.Hematol.Oncol.2019,12,34。铁死亡是一种受调控的细胞死亡类型，其特征是谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)活性丧失和脂质过氧化物积累。Dixon et al.,Cell 2012,149,1060
‑
72；Yang et al.,Cell 2014,156,317
‑
31。在许多类型的癌症中都观察到了铁死亡功能障碍，包括乳腺癌、结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胃癌、肝细胞癌、肺癌和卵巢癌。Mou et al.,J.Hematol.Oncol.2019,12,34。
[0004]GPX4为一种含硒酶，其为一种铁死亡的负调节分子。Yang et al.,Cell 2014,156,317
‑
31；Seibt et al.,Free Radic.Biol.Med.2019,133,144
‑
52。GPX4催化脂质过氧化物的减少并防止铁死亡。Brigelius
‑
Flohe and Maiorino,Biochim.Biophys.Acta 2013,1830,3289
‑
303；Cao and Dixon,Cell.Mol.Life Sci.2016,73,2195
‑
209。小分子GPX4抑制剂(例如，RSL3和ML162)已被证明能够在异种移植瘤模型中诱导铁死亡并抑制肿瘤生长。Yang et al.,Cell 2014,156,317
‑
31；Lei et al.,Front.Physiol.2019,10,139；Bi et al.,Cell Death Disease 2019,10,682。
[0005]尽管目前癌症治疗取得了进展，但癌症仍然是世界范围内的主要公共卫生问题。据估计，仅在2019年，美国就有1,762,450例新的癌症确诊病例和606,880例癌症死亡病例。Cancer Facts&Figures 2019。因此，需要一种有效的癌症治疗方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种如式(I)所示的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接
受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，E为O、S、NR
1a
、或NOR
1a
；L为键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑
10
亚环烷基、C6‑
14
亚芳基、C7‑
15
亚芳烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；X和Y为：(i)X为键、
–
NR
X
–
、或
–
O
–
，以及Y为
–
NR
Y
–
、
–
NR
Y
O
–
、或
–
O
–
；或(ii)X为
–
NR
X
–
或
–
O
–
，以及，Y为键；其中每个R
X
和R
Y
各自独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；R1为或
–
CH2‑
R
2b
，其中R
2a
为氢、氘、或C1‑6烷基；以及R
2b
为卤素、
–
OS(O)2R
1a
、或
–
OS(O)2OR
1a
；R3为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；R4和R5各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3‑
10
环烷基、或杂环基；R6为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；和每个R
1a
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；其中，每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基、和杂亚环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Q
a
所代替，在一个实施方案中，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q
a
代替；和(c)
–
C(O)R
a
、
–
C(O)OR
a
、
–
C(O)NR
b
R
c
、
–
C(O)SR
a
、
–
C(NR<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其如式(I)所示：或，式(I)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(I)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，E为O、S、NR
1a
、或NOR
1a
；L为键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、C2‑6亚炔基、C3‑
10
亚环烷基、C6‑
14
亚芳基、C7‑
15
亚芳烷基、杂亚芳基、或杂亚环基；X和Y为：(i)X为键、
–
NR
X
–
、或
–
O
–
，以及Y为
–
NR
Y
–
、
–
NR
Y
O
–
、或
–
O
–
；或(ii)X为
–
NR
X
–
或
–
O
–
，以及Y为键；其中每个R
X
和R
Y
各自独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；R1为或
–
CH2‑
R
2b
，其中R
2a
为氢、氘、或C1‑6烷基；以及R
2b
为卤素、
–
OS(O)2R
1a
、或
–
OS(O)2OR
1a
；R3为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；R4和R5与它们所连接的碳原子共同形成C3‑
10
环烷基或杂环基；或，R4和R5各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；R6为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；和每个R
1a
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、杂亚芳基、杂环基和杂亚环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个取代基Q
a
所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q
a
代替；和(c)
–
C(O)R
a
、
–
C(O)OR
a
、
–
C(O)NR
b
R
c
、
–
C(O)SR
a
、
–
C(NR
a
)NR
b
R
c
、
–
C(S)R
a
、
–
C(S)OR
a
、
–
C(S)NR
b
R
c
、
–
OR
a
、
–
OC(O)R
a
、
–
OC(O)OR
a
、
–
OC(O)NR
b
R
c
、
–
OC(O)SR
a
、
–
OC(NR
a
)NR
b
R
c
、
–
OC(S)R
a
、
–
OC(S)OR
a
、
–
OC(S)NR
b
R
c
、
–
OS(O)R
a
、
–
OS(O)2R
a
、
–
OS(O)NR
b
R
c
、
–
OS(O)2NR
b
R
c
、
–
NR
b
R
c
、
–
NR
a
C(O)R
d
、
–
NR
a
C(O)OR
d
、
–
NR
a
C(O)NR
b
R
c
、
–
NR
a
C(O)SR
d
、
–
NR
a
C(NR
d
)NR
b
R
c
、
–
NR
a
C(S)R
d
、
–
NR
a
C(S)OR
d
、
–
NR
a
C(S)NR
b
R
c
、
–
NR
a
S(O)R
d
、
–
NR
a
S(O)2R
d
、
–
NR
a
S(O)NR
b
R
c
、
–
NR
a
S(O)2NR
b
R
c
、
–
SR
a
、
–
S(O)R
a
、
–
S(O)2R
a
、
–
S(O)NR
b
R
c
、和
–
S(O)2NR
b
R
c
，其中每个R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自任选被一个或多个所述取代基Q
a
所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q
a
代替；或，(iii)R
b
和R
c
与它们所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个所述取代基Q
a
代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q
a
代替；其中每个Q
a
独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、硝基和氧代；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔
基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)
–
C(O)R
e
、
–
C(O)OR
e
、
–
C(O)NR
f
R
g
、
–
C(O)SR
e
、
–
C(NR
e
)NR
f
R
g
、
–
C(S)R
e
、
–
C(S)OR
e
、
–
C(S)NR
f
R
g
、
–
OR
e
、
–
OC(O)R
e
、
–
OC(O)OR
e
、
–
OC(O)NR
f
R
g
、
–
OC(O)SR
e
、
–
OC(NR
e
)NR
f
R
g
、
–
OC(S)R
e
、
–
OC(S)OR
e
、
–
OC(S)NR
f
R
g
、
–
OS(O)R
e
、
–
OS(O)2R
e
、
–
OS(O)NR
f
R
g
、
–
OS(O)2NR
f
R
g
、
–
NR
f
R
g
、
–
NR
e
C(O)R
h
、
–
NR
e
C(O)OR
f
、
–
NR
e
C(O)NR
f
R
g
、
–
NR
e
C(O)SR
f
、
–
NR
e
C(NR
h
)NR
f
R
g
、
–
NR
e
C(S)R
h
、
–
NR
e
C(S)OR
f
、
–
NR
e
C(S)NR
f
R
g
、
–
NR
e
S(O)R
h
、
–
NR
e
S(O)2R
h
、
–
NR
e
S(O)NR
f
R
g
、
–
NR
e
S(O)2NR
f
R
g
、
–
SR
e
、
–
S(O)R
e
、
–
S(O)2R
e
、
–
S(O)NR
f
R
g
和
–
S(O)2NR
f
R
g
；其中每个R
e
、R
f
、R
g
和R
h
独立地为(i)氢或氘；(ii)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(iii)R
f
和R
g
与它们所连接地N原子共同形成杂环基。2.如权利要求1所述的化合物，其中L为键。3.如权利要求1所述的化合物，其中L为C1‑6亚烷基，所述C1‑6亚烷基任选地被一个或多个取代基Q代替。4.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中X为键。5.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中X为
–
O
–
。6.如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中X为
–
NR
X
–
。7.如权利要求1～3、5和6任一项所述的化合物，其中Y为键。8.如权利要求1～6任一项所述的化合物，其中Y为
–
O
–
。9.如权利要求1～6任一项所述的化合物，其中Y为
–
NR
Y
–
。10.如权利要求1所述的化合物，其为如式(X)所示的化合物：或，式(X)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(X)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物。11.如权利要求1～10任一项所述的化合物，其中R3为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基，其中每个任选地被一个或多个取代基Q代替。12.如权利要求11所述的化合物，其中R3为C6‑
14
芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。13.如权利要求11或12所述的化合物，其中R3为苯基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。14.如权利要求11或12所述的化合物，其中R3为氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯
‑
氟苯基、氯
‑
碘苯基、氯
‑
甲氧苯基、二甲氧苯基、甲磺酰基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚基。15.如权利要求11或12所述的化合物，其中R3为3
‑
氰基苯基、4
‑
氰基苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
羟基苯基、3
‑
甲氧苯基、4
‑
甲氧苯基、3
‑
甲氧羰基苯基、4
‑
甲氧羰基苯基、2,3
‑
二氯苯基、2,5
‑
二氯苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑2‑
氟苯基、5
‑
氯
‑2‑
氟苯基、5
‑
氯
‑2‑
碘苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯基、2,4
‑
二甲氧苯基、3
‑
甲磺酰基苯基、4
‑
甲磺酰基苯基、3
‑
(吡唑
‑3‑
基)苯基、3
‑
(1
‑
甲基吡唑
‑3‑
基)苯基、2
‑
吗啉代苯基、4
‑
二甲氨基苯基、或1
‑
氧代
‑
2,
3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
基。16.如权利要求11所述的化合物，其中R3为C7‑
15
芳烷基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。17.如权利要求16所述的化合物，其中R3为苄基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。18.如权利要求16所述的化合物，其中R3为苄基、羟基苄基、或甲氧羰基苄基。19.如权利要求11所述的化合物，其中R3为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。20.如权利要求19所述的化合物，其中R3为5,6
‑
稠合杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。21.如权利要求19所述的化合物，其中R3为氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H
‑
吲唑基、或[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶基。22.如权利要求19所述的化合物，其中R3为5
‑
氯吡啶
‑3‑
基、吲哚
‑5‑
基、1
‑
甲基吲哚
‑5‑
基、吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基吲唑
‑7‑
基、1
‑
甲基苯并[d]咪唑
‑5‑
基、1
‑
甲基苯并[d]咪唑
‑6‑
基、苯并[d]噻唑
‑5‑
基、苯并[c][1,2,5]噁二唑
‑4‑
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑4‑
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑5‑
基、苯并[d]噻唑
‑5‑
基、苯并[d]噻唑
‑6‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑7‑
基，或[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑8‑
基。23.如权利要求11所述的化合物，其中R3为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。24.如权利要求23所述的化合物，其中R3为5,6
‑
稠合杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q代替。25.如权利要求23所述的化合物，其中R3为3
‑
氧代
‑
1，3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基、苯并[d][1,3]二噁唑
‑4‑
基、苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基、6
‑
碘苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基、或2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]二噁唑
‑5–
基。26.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为丙基、苯乙基、噻嗯基甲基、噻唑基甲基、环丁基、苯基环丙基、氨基苯基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯氟苯基、氯碘苯基、氯甲氧苯基、二甲氧苯基、乙酰氨基苯基、氨基甲酰苯基、甲磺酰基苯基、甲基磺酰氨基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚基、苄基、羟基苄基、甲氧羰基苄基、(吡唑基)甲基、氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H
‑
吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶基、氧代
‑
二氢异苯并呋喃基、碘苯并[d][1,3]二噁唑基、或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选地被一个或两个氟代替。27.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为2
‑
丙基、2
‑
苯乙基、噻嗯
‑2‑
基甲基、噻唑
‑2‑
基甲基、噻唑
‑4‑
基甲基、噻唑
‑5‑
基甲基、环丁基、1
‑
苯基环丙基、3
‑
氨基苯基、4
‑
氨基苯基、3
‑
氰基苯基、4
‑
氰基苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
羟基苯基、4
‑
羟基苯基、3
‑
甲氧苯基、4
‑
甲氧苯基、3
‑
羟基甲基苯基、4
‑
羟基甲基苯基、3
‑
甲氧羰基苯基、4
‑
甲氧羰基苯基、2,3
‑
二氯苯基、2,5
‑
二氯苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑2‑
氟苯基、5
‑
氯
‑2‑
氟苯
基、5
‑
氯
‑2‑
碘苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲氧苯基、2,4
‑
二甲氧苯基、3
‑
甲磺酰基苯基、4
‑
甲磺酰基苯基、3
‑
乙酰氨基苯基、4
‑
乙酰氨基苯基、3
‑
甲基磺酰氨基苯基、4
‑
甲基磺酰氨基苯基、3
‑
氨基甲酰基苯基、4
‑
氨基甲酰基苯基、3
‑
氨磺酰基苯基、4
‑
氨磺酰基苯基、3
‑
(吡唑
‑3‑
基)苯基、3
‑
(1
‑
甲基吡唑
‑3‑
基)苯基、2
‑
吗啉代苯基、4
‑
二甲氨基苯基、1
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
基、苄基、4
‑
甲氧羰基苄基、3
‑
羟基苄基、(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基、5
‑
氯
‑
吡啶
‑3‑
基、吲哚
‑5‑
基、1
‑
甲基吲哚
‑5‑
基、吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基吲唑
‑7‑
基、1
‑
甲基
‑
苯并[d]咪唑
‑5‑
基、1
‑
甲基苯并[d]咪唑
‑6‑
基、苯并[d]噻唑
‑5‑
基、苯并[c][1,2,5]噁二唑
‑4‑
基，苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑4‑
基，苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑5‑
基，苯并[d]噻唑
‑5‑
基，苯并[d]噻唑
‑6‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑7‑
基，[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑8‑
基、3
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基、苯并[d][1,3]二噁唑
‑4‑
基、苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基、6
‑
碘代苯并[d][1,3]二噁唑
‑3‑
基、或2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基。28.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为苯乙基、环丁基、苯基环丙基、氰基苯基、氯苯基、氟苯基、羟基苯基、甲氧苯基、甲氧羰基苯基、二氯苯基、氯
‑
氟苯基、氯
‑
碘苯基、氯
‑
甲氧苯基、二甲氧苯基、甲磺酰基苯基、(吡唑基)苯基、(甲基吡唑基)苯基、吗啉代苯基、二甲氨基苯基、氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚基、甲氧羰基苄基、羟基苄基、(吡唑基)甲基、氯吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、1H
‑
吲唑基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶基、氧代
‑
二氢异苯并呋喃基、碘苯并[d][1,3]二噁唑基，或苯并[d][1,3]二噁唑基，其任选被一个或两个氟代替。29.如权利要求1～11任一项所述的化合物，其中R3为2
‑
苯乙基、环丁基、1
‑
苯基环丙基、3
‑
氰基苯基、4
‑
氰基苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、3
‑
氟苯基、3
‑
羟基苯基、3
‑
甲氧苯基、4
‑
甲氧苯基、3
‑
甲氧羰基苯基、4
‑
甲氧羰基苯基、2,3
‑
二氯苯基、2,5
‑
二氯苯基、3,4
‑
二氯苯基、3
‑
氯
‑2‑
氟苯基、5
‑
氯
‑2‑
氟苯基、5
‑
氯
‑2‑
碘苯基、3
‑
氯
‑4‑
甲氧苯基、2,4
‑
二甲氧苯基、3
‑
甲磺酰基苯基、3
‑
(吡唑
‑3‑
基)苯基、3
‑
(1
‑
甲基吡唑
‑3‑
基)苯基、2
‑
吗啉代苯基、4
‑
二甲氨基苯基、1
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
基、4
‑
甲氧羰基苄基、3
‑
羟基苄基、(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基、5
‑
氯吡啶
‑3‑
基、吲哚
‑5‑
基、1
‑
甲基吲哚
‑5‑
基、吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基吲唑
‑7‑
基、1
‑
甲基苯并[d]咪唑
‑5‑
基、1
‑
甲基苯并[d]咪唑
‑6‑
基、苯并[d]噻唑
‑5‑
基、苯并[c][1,2,5]噁二唑
‑4‑
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑4‑
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑
‑5‑
基、苯并[d]噻唑
‑5‑
基、苯并[d]噻唑
‑6‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑5‑
基、1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲唑
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑6‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑7‑
基、[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑8‑
基、3
‑
氧代
‑
1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基、苯并[d][1,3]二噁唑
‑4‑
基、苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基、6
‑
碘苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基，或2,2
‑
二氟苯并[d][1,3]二噁唑
‑5‑
基。30.如权利要求1或11所示的化合物，其为如式(XI)所示的化合物：
或，式(XI)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XI)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，U1、U2、U3、V2和V3各自独立地为
–
CR
3a
＝、
–
CR
3a
R
3b
–
、
–
N＝、
–
NR
3c
–
、
–
O
–
、或
–
S
–
；U4和V4各自独立地为键、
–
CR
3a
＝、
–
CR
3a
R
3b
–
、
–
N＝、
–
NR
3c
–
、
–
O
–
、或
–
S
–
；Z1和Z2各自独立地为C、CR
3a
、或N；每个R
3a
和R
3b
独立地为(a)氢、氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)
–
C(O)R
1a
、
–
C(O)OR
1a
、
–
C(O)NR
1b
R
1c
、
–
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
–
OR
1a
、
–
OC(O)R
1a
、
–
OC(O)OR
1a
、
–
OC(O)NR
1b
R
1c
、
–
OC(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
–
OS(O)R
1a
、
–
OS(O)2R
1a
、
–
OS(O)NR
1b
R
1c
、
–
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
–
NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
C(O)R
1d
、
–
NR
1a
C(O)OR
1d
、
–
NR
1a
C(O)NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
C(NR
1d
)NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
S(O)R
1d
、
–
NR
1a
S(O)2R
1d
、
–
NR
1a
S(O)NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
S(O)2NR
1b
R
1c
、
–
SR
1a
、
–
S(O)R
1a
、
–
S(O)2R
1a
、
–
S(O)NR
1b
R
1c
、或
–
S(O)2NR
1b
R
1c
；或R
3a
和R
3b
与它们所连接的C原子共同形成羰基、C3‑
10
环烷基、或杂环基；每个R
3c
独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；和每个R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；或，R
1a
和R
1c
与它们所连接的C原子和N原子共同形成杂环基；或，R
1b
和R
1c
与它们所连接的N原子共同形成杂环基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q所代替，被一个、两个、三个、或四个所述取代基Q代替。31.如权利要求30所述的化合物，其中U4为键。32.如权利要求30或31所述的化合物，其中V2为
–
CR
3a
＝。33.如权利要求30～32任一项所述的化合物，其中V3为
–
CR
3a
＝。34.如权利要求30～33任一项所述的化合物，其中V4为键或
–
CR
3a
＝。35.如权利要求30所述的化合物，其为如式(XII)所示的化合物：或，式(XII)的对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或式(XII)的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或前体药物；其中，每个R
3d
独立地为(a)氘、氰基、卤素、或硝基；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷
基、C6‑
14
芳基、C7‑
15
芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)
–
C(O)R
1a
、
–
C(O)OR
1a
、
–
C(O)NR
1b
R
1c
、
–
C(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
–
OR
1a
、
–
OC(O)R
1a
、
–
OC(O)OR
1a
、
–
OC(O)NR
1b
R
1c
、
–
OC(NR
1a
)NR
1b
R
1c
、
–
OS(O)R
1a
、
–
OS(O)2R
1a
、
–
OS(O)NR
1b
R
1c
、
–
OS(O)2NR
1b
R
1c
、
–
NR
1b
R
1c
、
–
NR
1a
C(O)R
1d
、
–
NR
1a
C(O)OR
1d
、
–
NR<...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹小冬，王晓磊，
申请(专利权)人：曹小冬王晓磊，
类型：发明
国别省市：