一种关键中间体N-甲基-3-羟基苯丙胺的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种关键中间体N

【技术实现步骤摘要】
一种关键中间体N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种关键中间体N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸氟西汀、盐酸托莫西汀、尼索西汀其结构式分别如下：
[0003][0004]氟西汀、托莫西汀以及尼索西汀具有3
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芳氧基
‑3‑
芳基丙胺结构，该类化合物对中枢神经系统具有活性，因疗效显著、不良反应少而成为最畅销的抗抑郁药物。
[0005]目前，盐酸氟西汀、盐酸托莫西汀、尼索西汀获得的主要途径是先获得N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺中间体，然后再经醚化、拆分后获得。关键中间体N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺结构式如下：
[0006][0007]关键中间体N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺合成方法主要有以下几种：
[0008]路线一：中国药学杂志，2010，45(14)：1104
‑
1106；广州化工，2015，(22)：51
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53等。
[0009]以商品化的苯乙酮为原料，经Mannich反应生成N
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甲基
‑3‑
羰基苯丙胺后再经还原生成N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺中间体。然而在Mannich反应生成N
‑
甲基
‑3‑
羰基苯丙胺的过程中容易形成三级Mannich碱副产物，副产物较多，对分离纯化造成困难，收率偏低62％，在还原步骤中收率也仅有42％。反应路线如下：
[0010][0011]路线二：Chin.J.Chem,2011,29,504
‑
510；Letters in Drug Design&Discovery,2011,8,268
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275；WO2015001565A等。
[0012]以3
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氯
‑1‑
苯基
‑1‑
丙酮为起始原料，经羰基还原、卤素交换后得到外消旋的3
‑
碘
‑1‑
苯基
‑1‑
丙醇，再与甲胺反应生成N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺中间体。该路线在卤素交换过程中，回流反应12h，耗时、收率偏低，同时在胺化反应制备N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺中会有副产
物生成导致产物纯度较低，对后续分离纯化造成困难，成本增加。并且胺化反应过程中低温胺化导致所需时间偏长；高温胺化需要高压反应装置，不利于安全化工业化生产。或者WO2015001565A中以3
‑
氯
‑1‑
苯基
‑1‑
丙酮为起始原料，经羰基还原后直接与甲胺水溶液进行反应，该步反应纯度也较低(实际生产中收率低于85％)。反应路线如下：
[0013][0014]路线三：专利CN103664658A。
[0015]以1
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苯基
‑2‑
丙炔
‑1‑
酮为原料，将其与甲胺反应后再经两步还原反应得到N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺。然而在1
‑
苯基
‑2‑
丙炔
‑1‑
酮与甲胺反应过程中羰基易与胺基发生缩合生成亚胺，并且还会伴有迈克尔加成的副产物生成，导致产物纯度进一步降低，不利于产物的分离纯化，在羰基还原步骤中，使用Raney Ni进行还原，不利于工业化生产。反应路线如下：
[0016][0017]路线四：专利CN110194719A。
[0018]以1
‑
苯基
‑2‑
丙烯基
‑1‑
酮与甲胺通过氮杂的迈克尔加成反应后，经硼氢化钠还原得到N
‑
甲基
‑3‑
羟基苯丙胺。然而1
‑
苯基
‑2‑
丙烯基
‑1‑
酮在与甲胺反应中易缩合生成亚胺，再经硼氢化钠还原后生成杂质，导致产物纯度降低，不利于产物的分离纯化，反应路线如下：
[0019][0020]通过对现有技术检索和上述资料的研究，在合成N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺时存在一些不足；为解决现有技术中存在的问题，专利技术人对N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成方法，进行了一系列的研究。以寻求一条操作简便，反应条件相对较为温和、产品收率高、纯度高、适合大规模工业化生产制备N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成工艺路线。

技术实现思路

[0021]针对目前合成N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺时存在的诸多问题，本专利技术提供了一种新的N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成方法。该方法操作简便，反应条件相对较为温和，产品收率高、纯度高。
[0022]本专利技术的具体技术方案如下：
[0023]一种N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成方法，具体包括以下步骤：步骤1：化合物I即N
‑
甲基
‑
N
‑
三氟乙酰基苯丙胺在氧化体系的作用下与羧酸反应生成酯(化合物II)，步骤2：化合物II在碱性条件下水解生成N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺(化合物III)，经后处理得目标产品；反应路线如下：
[0024][0025]其中R为所述羧酸对应羧基取代基团。
[0026]上述步骤1中：
[0027]优选地，所述步骤1中氧化体系为叔丁基过氧化氢(TBHP)/四丁基碘化铵、KBrO3/硝酸铈铵(CAN)中的一种；进一步优选叔丁基过氧化氢(TBHP)/四丁基碘化铵。其中，叔丁基过氧化氢优选用70％叔丁基过氧化氢的水溶液。
[0028]优选地，所述步骤1中氧化体系的用量为：化合物I：叔丁基过氧化氢(TBHP)：四丁基碘化铵的摩尔比为1：1.0～5.0：0.1～0.5，进一步优选1：2.0：0.2；化合物I：KBrO3：CAN的摩尔比为1：0.5～2.0：0.1～2.0，进一步优选1：1.0：0.5。
[0029]优选地，所述步骤1中羧酸为苯甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、丙烯酸、对甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、苯丙酸、对甲氧基苯甲酸、邻氯苯甲酸、对氯苯甲酸中的一种，进一步优选苯甲酸。本专利技术步骤中的羧酸用量足够与化合物I反应成酯。
[0030]优选地，所述步骤1中羧酸的用量为：化合物1：羧酸的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种关键中间体N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤:步骤1：化合物I即N
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甲基
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N
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三氟乙酰基苯丙胺在氧化体系的作用下与羧酸反应生成酯即化合物II，步骤2：化合物II在碱性条件下水解生成N
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甲基
‑3‑
羟基苯丙胺即化合物III，经后处理得目标产品；反应路线如下：其中R为羧酸所对应的羧基取代基团。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中氧化体系为叔丁基过氧化氢/四丁基碘化铵、KBrO3/硝酸铈铵中的一种。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中氧化体系的用量为：化合物I：叔丁基过氧化氢：四丁基碘化铵的摩尔比为1：1.0～5.0：0.1～0.5；化合物I：KBrO3：硝酸铈铵的摩尔比为1：0.5～2.0：0.1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾俊豪，贾璇，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：