具有镇咳活性的1，3-二氧环戊烷制造技术

本发明专利技术揭示了（Ｓ）－３－（４－苯基－１－哌嗪基）－１，２－丙二醇环缩醛类，其用作镇咳药及作为制备左羟丙哌嗪及其盐类的中间体，本发明专利技术还揭示了所述缩醛的制备方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二氧环戊烷的制作方法
本专利技术涉及(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇环缩醛类，其用作镇咳药及作为制备左羟丙哌嗪及其盐类的中间体。本专利技术还涉及所述缩醛的制备方法。以一般式(1)表示的优选化合物是那些Ra和Rb为含有少于6个碳原子的烷基的化合物。Ra和Rb优选相同；Ra和Rb更优选为甲基或乙基或者，与它们连接的碳原子一起形成含有5至6个碳原子的环。本专利技术还涉及以一般式(1)表示的(S)-2，2-取代的1，3-二氧环戊烷的纯对映体一价盐，其含有药学上可接受的酸。特别优选的药学上可接受的酸是乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、L-苹果酸、D-酒石酸和L-酒石酸、D-扁桃酸和L-扁桃酸、L-樟脑磺酸和D-樟脑磺酸。本专利技术特别优选的化合物是S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇马来酸盐；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富马酸盐； S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇D-10-樟脑磺酸盐。以一般式(1)表示的本专利技术的化合物是以苯基哌嗪与以一般式(2)表示的(R)-1，2-甘油基-二氧环戊烷反应而制成的 式中X选自由氯、溴、碘及适当磺酯(R-SO3-)组成的组，其中R是C1-C3烷基、三氟甲基、苯基、对甲苯基及对甲氧苯基。以一般式(2)表示的二氧环戊烷为已知化合物和/或可用已知方法制备。更具体地说，以一般式(2)(X＝R-SO3-)表示的磺酯是按常规方法，用酸酐或用一般式(3)表示的烷基和/或芳基磺酰氯与以一般式(4)表示的(R)-2，2-取代的1，3-二氧环戊烷-4-甲醇经酯化作用而制备。R-SO3H(3) 式中Ra和Rb的定义同上所述。以一般式(4)表示的1，3-二氧环戊烷-4-甲醇为已知化合物，其制备方法在许多文献中已有叙述。例如，按照美国专利US5,190,867(02.03.1993)所述的方法，它们可通过发酵拆分以一般式(4)表示的外消旋物而制成，或者，最好基本上按照Borsa等人的欧洲专利EP147，847(07.03.1990)所述的方法，通过D-甘露醇1，2；5，6-双-二氧环戊烷的氧化降解作用而制成，它们用于制备(+)-1，2-异亚丙基-sn-甘油(在一般式(4)中，Ra和Rb是甲基)，及其甲苯磺酸盐(在一般式(3)中，Ra和Rb是甲基，R是对甲苯基)。在J.Org.Chem.564056页(1991)和Synthesis，587(1992)中也公开了制备D-甘露醇1，2；5，6-双-二氧环戊烷及其相应D-甘油醛缩醛的方法，其中特别叙述了以D-甘露醇制备2，3-氧-(3-亚戊基)-D-甘油醛，产率为55％。以一般式(2)表示的4-卤甲基-二氧环戊烷，式中X是氯、溴或碘，也可以以一般式(2)表示的相应磺酸盐(X＝RSO3-，其中R同上所述)为原料，通过在惰性溶剂中与适当碱或碱土金属(钠、钾或钙)的卤化物反应而制成，而惰性溶剂选自由丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、乙腈、C1-C4醇及它们的混合物组成的组。另外，以一般式(2)(X为氯、溴)表示的二氧环戊烷也可以如欧洲专利EP0,930,311(21.07.1999)所述那样，通过相应3-卤-1，2丙二醇进行二氧环戊烷化作用而制成。特别优选为3-氯-丙二醇。优选缩醛剂是甲醛、乙醛和苯甲醛、丙酮、二乙酮、二苯甲酮、环己酮、缩醛或其烯醇酯，如2，2-二甲氧丙烷、2，2-二甲氧乙烷、2-甲氧基-丙烯。此外，以一般式(2)(X为氯、溴)表示的二氧环戊烷也可以按照法国专利FR1,522,153或更一般地说，按照Blicke FF等人在J.A.C.S(741735页，1972年及761226页，1954年)所述制备(±)2-氯甲基-1，4-二螺-癸烷的方法，以手性表氯醇或表溴醇或相应的手性3-卤-丙二醇与环烷酮进行缩醛作用而制成。所述手性表氯醇或表溴醇及相应3-卤-丙二醇也都是容易得到的中间体，例如，其各自的外消旋物通过动态拆分或通过酶拆分都可以得到这些化合物。在仲胺转化成叔胺的常规反应条件下，每摩尔以一般式(2)表示的烷基化剂配至少1摩尔或稍稍过量的苯基哌嗪，在至少1摩尔中和碱的存在下使苯基哌嗪与以一般式(2)表示的1，2-甘油基-二氧环戊烷进行烷基化反应。中和碱选自由磨细的无机碱，如碱或碱土金属(钠、钾、镁、钙)的碳酸盐或碳酸氢盐或钙或镁的氧化物，或叔胺，如三乙胺、二甲苯胺或二乙苯胺，芳香胺，如吡啶、甲基吡啶和可力丁，以及若有需要，苯基哌嗪本身组成的组，而苯基哌嗪可在以后再循环进入后续生产循环。甲基化反应可在加热，选择性地可在诸如甲苯和/或二甲苯等惰性溶剂中进行，当反应在溶剂回流的条件下进行时，有利于缩短反应时间。甲基化反应完成后，过滤或通过离心去掉任何不溶性物质，然后用水反复洗涤有机相直至容易除去杂质和副产物，馏出溶剂以得到高产率的残余物，其由以一般式(1)表示的本专利技术的基本纯1，3-二氧环戊烷组成，通过直接结晶或与所需药学上可接受的酸进行成盐作用之后都可以回收该化合物。化合物(1)及其盐均很容易从常规溶剂结晶析出因此，本专利技术的方法使由于微量缩水甘油和/或表卤代醇以潜在杂质存在的污染危险减至最小。以一般式(1)表示的化合物的一价盐可通过常规方法制备，如以等分子量所需要的酸在一适当溶剂中进行成盐作用，然后结晶析出所生成的盐。此外，以一般式(1)表示的本专利技术的化合物及其一价盐基本上是无味的，在尝过常见左羟丙哌嗪后也不会有苦味。化合物(1)是左羟丙哌嗪的有效前驱约，这是因为一般式(1)表示的1，3-二氧环戊烷及其盐的水溶液通过热水解并在过量1摩尔稀释无机酸，如盐酸，或可溶于水的羧酸，如乙酸、丙二酸或柠檬酸的促进下可转化成左羟丙哌嗪。以一般式(1)表示的化合物及其一价盐的水溶液在生理酸碱值中都很稳定。本专利技术的化合物及其盐本身具有镇咳活性，这已由通过静脉途径进行的与左羟丙哌嗪自身相比较的对比测试的实验结果所证实。所述活性并不是因转化成左羟丙哌嗪而产生的。测试是在雄性Dunkin-Hartley豚鼠(每组有4至6只动物)身上进行，使它们施以0.0045％(p/v)辣椒素水溶液的气溶胶，五分钟后，静脉输入0.5ml(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇富马酸盐溶液(DF 1689A，10mg/kg)，与静脉输入0.5ml pH值为4.5的左羟丙哌嗪(10mg/kg)和等体积生理盐水(对照)进行比较。记录4分钟辣椒素气溶胶施加期间咳嗽发作的次数，从而证实与对照组动物计算得到的43.6％抑制作用相比，本专利技术的化合物对咳嗽的刺激有显著抑制作用(47.3％)。事实本文档来自技高网...

【技术保护点】
以一般式（１）表示的化合物，其特征在于：一般式（１）表示如下 ＊＊＊ （１） 式中， 每个Ｒａ和Ｒｂ可以相同或不同，表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基，或 Ｒａ和Ｒｂ与它们连接的碳原子一起形成可选择性取代的４至７个原子的碳环。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿莱格蒂，MC切斯塔，R柯蒂，L佩里格里尼，G梅里罗，
申请(专利权)人：冬姆佩股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]