用于用GSH合成抑制剂和抗癌组合物治疗过度增殖性病症的组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于用GSH合成抑制剂和抗癌组合物治疗过度增殖性病症的组合物和方法。组合物治疗过度增殖性病症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于用GSH合成抑制剂和抗癌组合物治疗过度增殖性病症的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月31日提交的美国专利申请序列号16/945,323的优先权，所述申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。
[0003]关于联邦资助的研究的声明
[0004]本专利技术是在国家卫生研究院(Department of Homeland Security)授予的CA172218和国土安全部(Department of Homeland Security)授予的2012
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NF0001的政府支持下完成的。政府对本专利技术具有一定权利。

技术介绍

[0005]黑色素瘤是一种皮肤癌，是当今世界发病率增长最快的癌症。早期发现的疾病可以通过手术切除，但当黑色素瘤扩散到身体的其他部位(称为转移性黑色素瘤)时，它几乎是致命的。其原因是转移性黑色素瘤迅速对所有形式的治疗产生抗性。对黑色素瘤表现有效的首个新疗法在2011年被批准。这种名为威罗菲尼(vemurafenib)的药物针对的是具有基因突变(BRAF
V600E
)的患者，这种基因突变存在于约一半的黑色素瘤患者中。尽管这些患者对治疗反应良好，但黑色素瘤会迅速对该疗法产生抗性。因此，最初被誉为黑色素瘤终结的新疗法仅将预期寿命延长了几个月，但具有严重的副作用。威罗菲尼是正用于黑色素瘤疗法的靶向BRAF蛋白的几种BRAF抑制剂之一。黑色素瘤对所有这些疗法都产生抗性。几种其他具有不同作用机制的药物也被批准用于黑色素瘤治疗，但该疾病最终会对黑色素瘤的所有疗法产生抗性。对于转移性黑色素瘤，尚无克服黑色素瘤癌细胞抗性的治疗方法，这导致了高死亡率。
[0006]小分子MAPK抑制剂(MAPKi，例如BRAFI：威罗菲尼、达拉菲尼(dabrafenib)和MEKi：考比替尼(cobimetinib)、曲马替尼(tramatinib))已被证明可以显著降低肿瘤负荷，并且常常可以延缓疾病进展。然而，在6
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8个月内(几乎总是)观察到对MAPKi的抗性，这限制了接受MAPKi疗法的患者的总体临床结果。转移性黑色素瘤中驱动MAPKi抗性的精确细胞机制尚不清楚。然而，有证据表明有几种似乎合理的机制，包括MAPK途径的重新激活；代谢重编程；和应激诱导的适应性反应(例如，自噬和未折叠蛋白反应)。不幸的是，针对这些机制以避免MAPKi抗性产生的治疗策略尚未对转移性黑色素瘤患者的临床结果产生显著改善。
[0007]因此，需要防止黑色素瘤肿瘤获得对MAPKi的抗性的用于治疗黑色素瘤的组合物和方法。

技术实现思路

[0008]在某些实施方案中，本专利技术提供谷胱甘肽(GSH)合成抑制剂与一种或多种抗癌组合物联合用于过度增殖性病症的治疗性治疗的用途。在转移性黑色素瘤或其他类型癌细胞的治疗中，使用GSH合成抑制剂可有效预防药物抗性。
[0009]在某些实施方案中，过度增殖性病症是癌症。在某些实施方案中，癌症是抗药的。
如本文所用，术语“抗药”是指药物在杀死恶性细胞、减小癌性肿瘤尺寸和生长速率以及改善疾病或疾患方面的有效性降低。在某些实施方案中，药物的有效性与其首次被施用至哺乳动物时的效果相比降低了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或甚至100％。
[0010]在某些实施方案中，癌症是黑色素瘤。在某些实施方案中，黑色素瘤对MAPK途径抑制剂具有抗性。在某些实施方案中，黑色素瘤对威罗菲尼治疗具有抗性。
[0011]在某些实施方案中，苯基丁酸(PBA)或其药学上可接受的盐与抗癌组合物同时施用。
[0012]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂和抗癌组合物依次施用。
[0013]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂的施用在抗癌组合物施用前约1至约10天开始。
[0014]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂的施用和抗癌组合物的施用在同一天开始和/或同时开始。
[0015]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂是丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)。
[0016]在某些实施方案中，抗癌组合物包含威罗菲尼。
[0017]在某些实施方案中，抗癌组合物包含氯喹(或羟氯喹)。在某些实施方案中，抗癌组合物包含三苯基膦鎓(TPP)的衍生物或其药学上可接受的盐。
[0018]在某些实施方案中，抗癌组合物包含伊匹单抗。
[0019]在某些实施方案中，PBA或其药学上可接受的盐与威罗菲尼组合施用，并且癌症是黑色素瘤。
[0020]在某些实施方案中，PBA或其药学上可接受的盐与威罗菲尼和氯喹(或羟氯喹)组合施用，并且癌症是黑色素瘤。
[0021]在某些实施方案中，本专利技术提供GSH合成抑制剂和抗癌组合物的组合在制备用于治疗哺乳动物的过度增殖性病症的药物中的用途。
[0022]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种试剂盒，其包括GSH合成抑制剂、容器和指示将GSH合成抑制剂与抗癌组合物一起施用以治疗过度增殖性病症的包装插页或标签。
[0023]在某些实施方案中，本专利技术提供包含GSH合成抑制剂和抗癌组合物的产品，其为单独、同时或依次地用于治疗过度增殖性病症的组合制备物的形式。
[0024]在某些实施方案中，本专利技术提供了一种用于治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法，其包括向哺乳动物施用GSH合成抑制剂和抗癌组合物的组合。
[0025]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂施用超过一个月。
[0026]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂施用超过一年。
[0027]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂或其药学上可接受的盐以至少0.1/mg/kg/天的剂量施用。
[0028]在某些实施方案中，GSH合成抑制剂以至少100mg/kg/天的剂量施用。
[0029]在某些实施方案中，本专利技术提供GSH合成抑制剂和抗癌组合物用于过度增殖性病症的治疗性治疗的用途。在某些实施方案中，过度增殖性病症是癌症。在某些实施方案中，癌症是黑色素瘤。
[0030]附图简述
[0031]图1(a)
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1(b)是例示未处理的对照组(图1(a))和用单独BSO处理的小鼠(图1(b))的肿瘤生长速率没有显著差异的曲线图。
[0032]图2例示了小鼠中的肿瘤异种移植物在140天内获得了对单独BRAFi处理的抗性。
[0033]图3例示了BSO与PLX4720的组合产生了近90％的完全且持久的肿瘤反应。
[0034]图4例示了用BSO和PLX4720的组合处理的小鼠的完全反应率和总存活率(OS)显著高于用单独BRAFi处理的小鼠。
[0035]图5例示了小鼠中的B
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14标记的PBA的药代动力学。C14
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PBA在451LuBR肿瘤(N＝2)中的生物分布。
具体实施方式
[0036]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.谷胱甘肽(GSH)合成抑制剂和包含一种或多种抗癌剂的抗癌组合物的组合，所述组合用于过度增殖性病症的治疗性治疗。2.如权利要求1所述的组合，其中所述过度增殖性病症是癌症。3.如权利要求2所述的组合，其中所述癌症是抗药的。4.如权利要求2所述的组合，其中所述癌症是黑色素瘤。5.如权利要求1
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4中任一项所述的组合，其中所述一种或多种抗癌剂是MAPK途径抑制剂(MAPKi)。6.如权利要求1
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5中任一项所述的组合，其中所述过度增殖性病症对MAPK途径抑制剂(MAPKi)具有抗性。7.如权利要求1
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6中任一项所述的组合，其中所述GSH合成抑制剂与所述抗癌组合物同时施用。8.如权利要求1
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6中任一项所述的组合，其中所述GSH合成抑制剂和所述抗癌组合物依次施用。9.如权利要求8所述的组合，其中所述抗癌组合物的施用在所述GSH合成抑制剂施用之前约1至约10天开始。10.如权利要求8所述的组合，其中所述GSH合成抑制剂的施用在所述抗癌组合物施用之前约1至约10天开始。11.如权利要求8所述的组合，其中所述GSH合成抑制剂的施用和所述抗癌组...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：衣阿华大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：