含有喹高利特的药物装置单元制造方法及图纸

本发明专利技术基于对特别适用于药用聚合物药物装置单元并且提供改善的药物释放控制的一组聚氨酯嵌段共聚物的鉴别。尤其是，提供一种聚合物药物装置单元，该聚合物药物装置单元包含可通过使聚环氧烷烃、二官能化合物、二官能异氰酸酯和任选的包含聚环氧烷烃嵌段的嵌段共聚物一起反应获得的聚氨酯嵌段共聚物，以及作为药用活性剂的喹高利特。药物装置单元可以发现在子宫内膜异位症的治疗和/或预防中的应用。用。用。

【技术实现步骤摘要】
含有喹高利特的药物装置单元
[0001]本申请是申请日为2015年11月5日、国际申请号为PCT/EP2015/075849、中国国家阶段申请号为201580067303.8且专利技术名称为《含有喹高利特的药物装置单元》的专利技术申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及由聚氨酯嵌段共聚物形成并且包含多巴胺激动剂喹高利特(quinagolide)的固体受控释放聚合物药物装置单元，其具体为预期用于药物向患者持续释放的阴道环的形式。聚合物药物装置单元具体(尽管不限于)预期用于子宫内膜异位症(endometriosis)的治疗。

技术介绍

[0003]子宫内膜异位症是雌激素依赖性慢性妇科疾病，其病理学特征在于在主要位于形成腹腔、卵巢、和直肠阴道隔膜的衬里的腹膜上的子宫外部存在子宫内膜状组织。子宫内膜异位症是盆腔疼痛和降低的生育能力的主要促成因素。在子宫外部的区域中的子宫内膜状细胞(子宫内膜异位症)受激素变化影响并且以与在子宫内部发现的细胞相似的方式响应，导致伴随血管发生、粘连、纤维化、疤痕、神经浸润、和解剖学畸变。子宫内膜异位症与多种令人痛苦症状相关，包括痛经(dysmenorrhoea)、性交疼痛(dyspareunia)、盆腔疼痛和不孕。在患者的亚群中，子宫内膜异位症可以发展为侵袭性的、使人虚弱的疾病。
[0004]不存在针对子宫内膜异位症的治疗，但是在许多女性中，其在更年期之后减轻。在生殖年龄的患者中，子宫内膜异位症仅仅受到控制并且涉及药物治疗或手术治疗、或同时进行这二者的重复过程。目标是提供缓解疼痛，限制疾病的进展，并且在在需要时恢复或保持生育能力。针对子宫内膜异位症的药物治疗包括：用孕酮(progesterone)或孕激素(progestin)治疗，激素避孕治疗，具有雄激素活性的抑制性类固醇如达那唑(danazol)和gesterone，促性腺素释放激素激动剂治疗，和阻止雌激素形成的芳香酶抑制剂。这些药物治疗全都具有负面影响生殖力的抗排卵效果。
[0005]在专利US2012/0157489、US2010/0113499和US2008/0293693中说明了喹高利特用于子宫内膜异位症的治疗的用途。尤其是，US2012/0157489提出了借助通过阴道施用(例如通过阴道子宫托或片剂、或通过阴道环)递送喹高利特的子宫内膜异位症的治疗。
[0006]喹高利特是用于治疗升高的催乳素水平的多巴胺受体D2激动剂。其可以以商品名商购获得，并且以盐酸盐的形式制造和使用。喹高利特具有以下的化学式：
[0007][0008]并且是N,N
‑
二乙基
‑
N
’‑
[(3S,4aS,10aR)
‑6‑
羟基
‑1‑
丙基
‑
1,2,3,4,4a,5,10,10a
‑
八氢苯并[g]喹啉
‑3‑
基]磺酰胺。在Eur.J.Endocrinol，2006年2月1日，154，第187
‑
195页中
公开了喹高利特用于治疗高催乳素血症的用途。
[0009]根据大量先前的参考文献，阴道环用于以持续释放方式施用药物的用途是已知的。WO2009/094573公开了聚氨酯阴道环用于孕酮的递送的用途。其他出版物公开了聚氨酯阴道环用于多种药物的持续递送的用途，包括WO2010/019226、WO2004/096151、US4,235,988和WO2005/004837、WO2013/013172。受控治疗的先前专利公布WO2008/007046公开了适用于制备用于在长时间期间释放药物活性剂的受控释放组合物的亲水性热塑性聚氨酯弹性体聚合物的用途；并且尤其是它们在子宫托、栓剂或阴道环中的用途。在M.R.Clark等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第101卷，第2期，2012年2月以及WO2012/066000中，还公开了聚醚氨基甲酸酯弹性体用于递送抗HIV药物的用途。

技术实现思路

[0010]本专利技术基于对特别适用于药用聚合物药物装置单元并且提供改善的药物释放控制的一组聚氨酯嵌段共聚物的确认。具体地，聚合物促进初期和持续释放动力学和/或特征/性能的控制和操控。当加载有喹高利特时，已经发现确认的聚氨酯嵌段共聚物在其初期和长期释放期间提供更好的控制。本专利技术还在于意外发现了，使用由在本文中所公开的聚合物形成(或包含在本文中所公开的聚合物)的阴道环以持续释放方式递送的喹高利特在慢性病子宫内膜异位症的治疗和/或预防方面的有效性。
[0011]本专利技术提供了药用受控释放聚合物药物装置单元，所述包含加载或分散在其中有喹高利特。具体地，本专利技术的聚合物药物装置单元用于喹高利特的受控和/或持续递送，并且被形成、设计和调整为在阴道内使用、施用或穿戴。
[0012]本专利技术的聚合物药物装置单元发现在子宫内膜异位症的治疗和/或预防中的具体应用。应该理解的是，术语“治疗”和“预防”包括患子宫内膜异位症的女性所经历的症状的任何减轻或消除以及子宫内膜异位症的进展/发展的任何一般的抑制和/或延缓。例如，术语“治疗”和/或“预防”可以包括与盆腔疼痛有关或归因于盆腔疼痛(例如，痛经和非月经盆腔疼痛(NMPP))的症状的任何减轻、改善或消除。在不希望受理论约束的情况下，建议可以通过分析总体盆腔疼痛(包括与痛经和/或NMPP相关的疼痛)的平均日数值评定量表(NRS)评分的变化来评估盆腔疼痛的程度(及其变化)。这样的分析可以在等于或相当于1
‑
12，例如1
‑
10、1
‑
8、1
‑
6、1
‑
4或甚至例如4
‑
6个月经周期的时间期间进行。通过在相当于或等于约例如1
‑
12、1
‑
10、1
‑
8、1
‑
6、1
‑
4或甚至例如4
‑
6个月经周期的时间期间分析性交疼痛的平均日NRS分数，可以进一步或备选地评估子宫内膜异位症的任何基于药物装置单元的治疗和/或预防的效率或功效。另外地或备选地，在约2、3、4、5和/或6个月经周期之后或期间，通过例如分析或确定Biberoglu和Behrman量表(B&B)的平均个体和复合总体症状和征兆严重性评分、生存质量调查(如EHP
‑
5)或患者改善总体分类调查(PGIC)和镇痛药的使用(频率和数量)的降低，可以评估子宫内膜异位症的任何基于药物装置单元的治疗和/或预防的效率或功效。
[0013]技术人员将会理解，在通过参照一些疼痛状态(如上所述)来评估药物装置单元效率和/或功效的情况下，施用或穿戴本专利技术的药物装置单元的受试者所经历的疼痛的量的减少可以表示子宫内膜异位症的成功的治疗和/或预防。
[0014]根据第一方面，提供一种聚合物药物装置单元，所述聚合物药物装置单元包含：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚合物药物装置单元，所述聚合物药物装置单元包含：(i)可通过使下列各项一起反应获得的聚氨酯嵌段共聚物：(a)聚环氧烷烃；(b)二官能化合物；(c)二官能异氰酸酯；和(d)任选地，包含聚环氧烷烃嵌段的嵌段共聚物；以及(ii)作为药用活性剂的喹高利特或其药用盐。2.权利要求1所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚环氧烷烃是聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)。3.权利要求2中任一项所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚丙二醇具有200至35,000g/mol或大约2,000g/mol的分子量。4.权利要求2中任一项所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚乙二醇具有200至35,000g/mol的分子量或大约2,000g/mol的分子量。5.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚环氧烷烃嵌段共聚物包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段。6.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述二官能化合物选自由下列各项组成的组：二醇；二胺；和氨基醇；任选地，其中所述二醇是C3至C
20
二醇或所述二官能化合物选自由下列各项组成的组：1,4
‑
丁二醇；1,5
‑
戊二醇；1,6
‑
己二醇；1,10
‑
癸二醇；1,12
‑
十二烷二醇；和1,16
‑
十六烷二醇。7.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述二官能异氰酸酯是芳族二异氰酸酯或脂族二异氰酸酯；任选地，其中所述二官能异氰酸酯是二苯基甲烷
‑
4,4'
‑
二异氰酸酯、二环己基甲烷
‑
4,4'
‑
二异氰酸酯(DMDI)或六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)。8.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述组分(a):(b):(c)的摩尔比在0.05
‑
0.75:1:1.00
‑
2.00的范围内。9.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中组分(a):(b):(c):(d)的比率在0.05
‑
0.75:1:1.00
‑
2.00:0.01
‑
0.50的范围内。10.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述装置可通过使组分(a)、(b)、(c)和任选地，(d)在催化剂的存在下一起反应获得；任选地，其中所述催化剂是氯化铁和/或铋系催化剂。11.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚合物药物装置单元包含一种或多种聚氨酯嵌段共聚物，其中所述或每种聚氨酯嵌段共聚物可通过使下列各项一起反应获得：(a)聚环氧烷烃；(b)二官能化合物；(c)二官能异氰酸酯；和(d)任选地，包含聚环氧烷烃嵌段的嵌段共聚物。12.权利要求11所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚合物药物装置单元包含单片式或单基质型聚合物结构；储层结构；层状结构，每个层均包含所述聚氨酯嵌段共聚物中的一种或多种；或内部核心结构或层以及外部层、帽、套、或涂层。
13.权利要求12所述的聚合物药物装置单元，其中所述内部核心结构或层加载有喹高利特。14.权利要求12所述的聚合物药物装置单元，其中喹高利特不存在于所述外部层或涂层中。15.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中在使用中，初期喹高利特释放符合0.05至10之间的释放商，所述释放商通过在初期24小时时间期间的释放百分比除以在稍后时间期间的喹高利特释放百分比计算；任选地，其中在稍后时间期间的喹高利特释放百分比是在施用之后7
‑
14天时间期间的喹高利特释放百分比。16.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚合物药物装置单元包含弹性、可变形/挠性和/或软的聚合物。17.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚合物药物装置单元采取用于插入和/或放置到阴道腔中的环的形式。18.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚合物药物装置单元具有在约5至100MPa之间的弹性模量；任选地，其中当处于水合状态时，所述弹性模量在约5至30MPa之间、10至20MPa之间或约10至20MPa之间。19.任一项前述权利要求所述的聚合物药物装置单元，其中所述聚合物药物装置单元包含约25至约15000微克μg剂量的喹高利特或其药用盐；任选地，其中所述聚合物药物装置单元包含约200至5000μg、约400
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1500μg、约200μg、约400μg、约800μg、约1200μg、约2400μg或约3000μg喹高利特的剂量的喹高利特或其药用盐。20.任一项前述权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：珍妮特，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：